Genpolymorphismen und 24 Stunden-Blutdruckprofile im Zeitverlauf bei Kindern und Jugendlichen mit Diabetes mellitus Typ 1

Abstract

Ein wesentlicher Bestandteil der erhöhten kardiovaskulären Morbidität von Patienten mit Diabetes mellitus Typ 1 (D.m.1) ist die arterielle Hypertonie. Für die Ätiopathogenese und den Verlauf der arteriellen Hypertension wird der Einfluß genetischer Variationen zunehmend erkannt.In dieser Studie wurden im Zeitraum von 2 Jahren zu 2 Zeitpunkten (Zp.) ambulante 24 h-Blutdruckprofile (Spacelabs ABPM) bei 95 Patienten mit D.m. 1 (Geschlecht: 50 m., 45 w.; Alter (im Median):12 (Zp.1), 14 (Zp.2); mittleres HbA1c (Med): 7.3% (Zp.1), 7.6% (Zp.2); Diabetesdauer (Med): 47 Monate (Zp.1), 60 Monate (Zp.2)) durchgeführt. Die Blutdruck-Entwicklung wurde mit genomischen Polymorphismen der folgenden Proteine, die in die Blutdruckregulation eigebunden sind, verglichen: Angiotensin-Converting Enzym (ACE): Insertion/Deletion (I/D); Angiotensinogen (AGT): 235 M->T; Angiotensin II Rezeptor 1 (ATR1): 1166 A->C; Aldosteron-Synthetase (Aldo-S): 344 C->T; Endothelin 1 (End1): Guanin/Thymin (G/T). Die 24 h-Blutdruckprofile wurden qualitativ und quantitativ durch Berechnung des Standardabweichungswertes (SDS) analysiert.Die Genotypen und Allele der einzelnen Polymorphismen lagen im Hardy-Weinberg-Gleichgewicht vor und zeigten, mit Ausnahme von ACE, hinsichtlich ihrer Verteilung keine relevanten Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe (n=300) und der der D.m. 1-Patienten. Der Blutdruck (BP) stieg zwischen den beiden Messzeitpunkten an (angegeben sind die Prozentzahlen der oberhalb der 95. Perzentile liegenden Werte): Systolischer BP (SBP) Tag: 15.79 % (Zp.1), 20 % (Zp.2); SBP Nacht: 20 % (Zp.1), 34.74 % (Zp.2); Diastolischer BP (DBP) Tag: 5.26 % (Zp.1), 7.37 % (Zp.2); DBP Nacht: 18.95 % (Zp.1), 26.32 % (Zp.2); Systolisches Dipping (sys. Dip.): 47.37 % (Zp.1), 37.89 % (Zp.2); Diastolisches (dia.) Dip: 44.21 % (Zp.1), 46.32 % (Zp.2). Die ACE-Genotypen differierten in der quanitativen Analyse beim SBP in der Nacht (Differenz SDS: I/I<D/I<D/D) und beim sys. Dip. (Diff. SDS: I/I>D/I>D/D), was eine Verschlechterung beim Risiko-Genotyp anzeigte. Der AGT-Genotyp variierte ebenfalls beim SBP nachts (Diff. SDS: T/T>M/T>M/M) und beim sys. Dip. (Diff. SDS: T/T<M/T<M/M) und zeigte so eine Verbesserung abhängig vom Risiko-Allel an. Die Aldo-Genotypen differierten beim sys. Dip. (Diff SDS: C/C<C/T<T/T) und zeigten so eine für den Risiko-Genotyp positive Entwickung. Die Genotypen von End1 variierten bezüglich des SBP am Tag (G/G<G/T<T/T) und belegten so eine Verschlechterung des SBP bei den Trägern des Risiko-Allels. In der logistischen Regressionsanalyse bestanden Assoziationen zwischen dem AGT-Genotyp und sys. Dip., dem DBP nachts und den End1-Genotypen, sowie des Aldo-S-Genotypen und dem dia. Dip.. Sie alle belegten positive Entwicklungstendenzen für den jeweiligen Risiko-Genotyp. Geschlecht, Alter, Diabetesdauer, HbA1c und BMI zeigten keine Assoziation zu diesen Variablen.Diese Ergebnisse belegen, dass einige Polymorphismen des Renin-Angiotensin-Aldosteron Systems und des Endothelin-Systems bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu anamnestischen und metabolischen Faktoren einen prädiktiven Charakter für die Entwicklung und den Verlauf eines hypertensiven Blutdruckverhaltens besitzen und Ansätze für eine präventive Therapie bieten könnten. Jedoch sollten diese Erkenntnisse in größer angelegten multizentrischen Studien weiter untersucht und evaluiert werden. Arterial hypertension is one of the major causes for enhanced kardiovascular morbidity in diabetes type 1 (d.m.1). The influence of genetic polymorphisms on the pathogenesis and progression of arterial hypertension are being increasingly recognized.In this investigation over a period of 24 months two ambulatory 24 h- BP-profiles of 95 patients with d.m. 1 were recorded using the Spacelab ABP Monitor (50 boys / 45 girls; median age 12 yrs (t1), 14 yrs (t2); median HbA1c 7.3 % (t1), 7.6 (t2); average diabetes duration 47 months (t1), 60 months (t2)). BP-values were compared to genetic polymorphisms encoding proteins that are involved in blood-pressure-regulation: Angiotensin-converting enzyme (ACE): insertion/deletion (I/D); Angiotensinogen (AGT): 235 M->T; Angiotensin type 1 receptor (ATR1): 1166 A->C; Aldosterone-synthase (Aldo-S): 344 C->T; Endothelin 1 (End1): Guanine/Thymine (G/T). The BP-profiles were analyzed for the frequency of pathological values and for the extend of deviation from the controls by calculating SDS-LMS-Scores. The genotypes and alleles were distributed according to hardy-weinberg-equilibrium. All polymorphisms were similarly distributed in the controls (n= 300) and in the diabetic patients, except of the ACE-polymorphism. The rate of pathological BP-values increased from t1 to t2 for all BP-parameters but the systolic dipping. Over the duration of 2 years BP showed alterations (percent over the 95th percentile): systolic BP (SBP) day: 15.79 % (t1) , 20 % (t2); SBP night: 20 % (t1), 34.74 % (t2); diastolic BP (DBP) day: 5.26 % (t1), 7.37 % (t2); DBP night: 18.95 % (t1), 26.32 % (t2); systolic dipping (sys. Dip.): 47.37 % (t1), 37.89 % (t2); diastolic dipping (dia. Dip.): 44.21 % (t1), 46.32 % (t2). BP-values increased depending on the genotype of ACE (Diff SBP night: I/I<I/D<D/D), the AGT- ( Diff SBP night: C/C < C/T < T/T), the Aldo-S- ( Diff Dip SBP: C/C < C/T < T/T) and the End1-polymorphism (G/G < G/T < T/T). Systolic dipping was reduced in patients with the AGT-risk-allel (T-allel) to the carriers of the C-allel and in patients with the ACE I-allel to the patients with the D risk-allel. The carriers of the risk-allels of AGT had higher BP-levels for the sys. Dip., of the End1 for the nocturnal DBP and of Aldo-S for dia. Dipping in the logistic regression analysis. Sex, age, duration of diabetes, HbA1c and BMI showed no compound with these parameters.These results suggest, that polymophisms of the renin-angiotensin-aldosterone system and the endothelin-system influence the pathogenesis and progression of arterial hypertension and might be a valuable tool for preventive therapy. Further investigations with higher numbers of subjects are necessary to confirm these findings.