Rolle des NB-1 induzierten Neutrophilen Primings bei dem Transfusions assoziierten akuten Lungenversagen

Abstract

Das Transfusions-assoziierte Lungenversagen (TRALI) steht weltweit an der Spitze derStatistiken für tödliche Transfusionsreaktionen. Ursächlich sind im wesentlichen Spenderantikörper,die gegen Antigene auf den Empfänger-Neutrophilen reagieren. Etliche dieserAntigene sind bekannt und werden als humane Neutrophilen-Antigene (HNA) bezeichnet.Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss des HNA-2a (= NB-1) auf dasTRALI. Dazu wurden Neutrophile Granulozyten aus gesunden Spendern täglich frischisoliert und verschiedenen Stimuli mit und ohne Zugabe von anti NB-1 Antikörpernzugeführt. Bei einigen Neutrophilen Antworten (Elastase-Freisetzung, respiratorischerBurst, Leukotrien-Abgabe) konnte gezeigt werden, dass eine reine NB-1 Inkubation nichtzur Stimulation der Neutrohilen Granulozyten führt. Eine Vorinkubation der Neutrophilenmit anti-NB-1 Antikörpern vor der Stimulation mit dem bekannten Neutrophilen-StimulifMLP erzeugte bemerkenswerter Weise eine stark erhöhte Antwort der Neutrophilen imVergleich zur Puffer-Vorinkubation. Dieser Effekt war fMLP-spezifisch. Auch zeigte sichder Priming-Effekt nur bei der Freisetzung der Sauerstoffradikalen und konnte nicht bei derElastase-Freisetzung oder der Leukotrien-Antwort gezeigt werden. Diese Ergebnissekönnen auf die pathophysiologischen Modelle des TRALI übertragen werden, passenjedoch nicht voll auf eines der beiden klassischen Modelle des TRALI. Eine Transfusioneines Blutprodukts mit NB-1-Antiklörpern führt zur Bindung dieser Antikörper an dieentsprechenden Antigene der Leukozyten des Empfängers. Diese Anti-NB-1-Bindung anNB-1 positive Neutrophile führt nicht zu einer vollständigen Aktivierung, sondern verstärktdie anschließende Reaktion der Neutrophilen auf eine spätere Leukozyten-Stimulation.Dieses Modell zur Pathophysiologie ist neu und trägt zum Verständnis der Erkrankung bei. Transfusion associated acute lung injury (TRALI) is one of the worlds leading causes ofTransfusion reaction related deaths. Antibodies of the blood donors directed against surfaceantigens on the patients neutrophils have been proven causative. These antigens have beenclustered and are named according to the human neutrophil antigen (HNA) nomenclature.This thesis focused on the impact of HNA-2a (=NB-1) on TRALI. For this, humanneutrophils from healthy donors have been freshly isolated daily. These freshly isolatedneutrophils were then stimulated with and without prior anti NB-1 antibody incubation. Thedifferent read-outs included elastase-release, respiratory burst, and leukotrien release werenot induced by stimulation of NB-1 alone. A pre-incubation of the neutrophiles with anti-NB-1 antibodies before stimulation with fMLP resulted in an steep increase in respiratoryburst compared with buffer-pre-incubation. This priming effect was fMLP specific and wasnot observed in elastase-release or leukotrien-release. The two classical models do not fitcompletely with our findings, so we can postulate a new pathophysiological model forTRALI. A blood compound containing anti-NB-1-antibodies is transfused to a patient.These anti-NB-1-Antibodies bind to the antigens on the neutrophils of the receipient,priming these neutrophils, without completely activating them. This priming leads to anincreased reaction of the neutrophil in response to later stimulation of the, e.g. by abacterial infection and thereby leading to lung edema and TRALI. This pathophysiologicalmodel is new and is enhancing the understanding of TRALI.