New therapeutic strategies for the treatment of experimental pulmonary hypertension : Role of the epidermal growth factor

Abstract

Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a severe condition associated, if left untreated, with a poor prognosis and a high mortality rate. Pulmonary vascular remodeling, the main cause and the key pathological feature of PAH, subsequently causes the progressive increase of pulmonary vascular resistance and pulmonary arterial pressure, leading to right ventricular failure and death. In the development of the cellular events leading to lung arterial remodeling, like increased proliferation, resistance to apoptosis and migration of pulmonary vascular cells, the involvement of growth factors such as platelet-derived growth factor (PDGF) and epidermal growth factor (EGF) has been suggested. Recent studies showed that inhibition of EGFR by the dual EGFR/HER2 inhibitor PKI166, a test compound, could mediate vascular SMC apoptosis and improve survival in monocrotaline (MCT)-treated rats, suggesting the possible therapeutic effect of EGF pathway blockage. In the light of these results, our study has aimed to investigate in the MCT model of PAH the therapeutic efficacy of chronic administration of three EGFR inhibitors which have the advantage of being already approved for use in the clinical practice for cancer patients. Our results have shown that in rats with established PH, gefitinib and erlotinib dose-dependently reduced RVSP and right heart hypertrophy, and, in addition, improved the medial wall thickness and muscularization levels of small pulmonary arteries. Furthermore, our results demonstrate a positive average bodyweight change, an improvement of the distress score and an increase of survival after two weeks of treatment in both gefitinib and erlotinib groups, with gefitinib having the most potent effect. Surprisingly, in contrast with gefitinib and erlotinib, which are EGFR1 antagonists and exhibited a partial effect, lapatinib, a dual EGFR/HER2 inhibitor, provided the least significant therapeutic benefit, as demonstrated by the development of vascular remodeling, right heart hypertrophy and by the negative impact on bodyweight, distress score and survival in treated rats.To our knowledge, this is the first study to investigate the role of EGFR signaling inhibition using three clinically approved small-molecule inhibitors in an established animal model of PH, in a head-to-head experiment. Our findings may represent the basis for further investigation and for the development of new therapeutic directions, with potential direct clinical application in the field of the human PAH treatment. Die pulmonale Hypertonie ist eine Erkrankung der Lungengefäße, die durch Erhöhung der Nachlast zu einer Rechtsherzhypertrophie führt. Der strukturelle Umbau der Pulmonalarterien betrifft alle Schichten der Gefäßwand. In der Intima kommt es zur Proliferation von Endothelzellen und zu einer Ausbildung einer Neointima. In der Media weisen glatte Muskelzellen eine Resistenz auf den natürlichen Zelltod (Apoptose) auf und sind durch erhöhte Migartion und Proliferation charakterisiert. In der Adventita werden Fibroblasten zur Kollagenbildung aktiviert. Auf all diesen Ebenen wird die Beteiligung von Wachstumsfaktoren wie Platelet-Derived Growth Factor (PDGF) oder Epidermal Growth Factor (EGF) vermutet, die über nachgeschaltete Signalwege Proliferation, Migration und Apoptoseresistenz vermitteln. Es konnte gezeigt werden, dass die Hemmung des EGF Rezeptors durch die Testsubstanz PKI166, einem dualen EGFR/HER2-Hemmer, den strukturellen Gefäßwandumbau der Pulmonalarterien verbessert und das Überleben pulmonal hypertensiver Monocrotalin (MCT) Ratten erhöht. Es lässt sich somit ein möglicher therapeutischer Einsatz der EGF-Blocker ableiten. Angesichts dieser Resultate hat unsere Studie darauf abgezielt, im MCT-Modell der pulmonalen Hypertonie die therapeutischen Effekte von drei bereits klinisch zugelassenen EGFR-Hemmern zu untersuchen, um eine schnelle Translation in die Klinik zu erreichen. Wir konnten in dem MCT Modell der PH eine dosisabhängige Senkung des rechtsventrikulären Drucks und der Rechtsherzhypertrophie durch die EGFR1 Hemmstoffe Gefitinib und Erlotinib zeigen. Histologisch wurde eine Abnahme der mittleren Gefäßwandstärke sowie eine Reduktion der Muskularisierung von kleinen Lungenarterien gezeigt. Auch die Proliferation von Gefäßzellen (im wesentlichen in der Media und Adventitia lokalisiert) konnte gesenkt werden. Im Gegensatz dazu zeigte der duale EGFR/HER2 Hemmstoff Lapatinib keine Effektivität in diesem klinisch relevanten Tiermodell der PH, was eventuell auf die Hemmeigenschaften dieser Substanz zurück zu führen ist. Da diese Substanzen bereits zur Therapie verschiedener Krebserkrankungen zugelassen sind, könnte eine weitere klinische Entwicklung von EGFR Hemmstoffen erfolgen.