Entwicklung von Trockenvernebelungstechniken zur inhalativen Applikation pulmonalen Surfactants : biophysikalische und tier-experimentelle Ergebnisse

Abstract

Einleitung: Vernebelung pulmonalen Surfactans zur Behandlung des ARDS stellt einen wünschens-werten Therapieansatz da. Bis dato war jedoch aufgrund technischer Limitationen der aktuell erhältli-chen Vernebler ein klinischer Einsatz nicht möglich. In dieser Arbeit stellen wir einen neuen Dry-powder-Vernebler zur Applikation von rekobinanten SP-C-basierten Surfactant vor.Material und Methoden: Unter Verwendung des neuen dry-powder-nebulizers konnte die Effektivität der Trockenvernebelung eines rSP-C-basierten Sufactants in zwei Tierversuchsmodellen der akuten Lungenerkrankung (paO2/FiO2 Werte von ~100 mmHg) am Kaninchen gezeigt werden. Dies erfolgte am Schädigungsmodell durch repetitive Lavagen kombiniert mit einer zusätzlichen schädigenden Beatmung sowie am Schädigungsmodell durch einmalige inhalative Applikation von Bleomycin.Ergebnisse: Die Untersuchung der Verneblereigenschaften zeigte, dass dieses Gerät die spezifischen Eigenschaften vereint, welche für die Surfactanttherapie beim ARDS notwendig sind: Das generierte Aerosol hat einen mittleren Partikeldurchmesser (MMAD X50) von 1,6 µm, wobei 85 % der Partikel kleiner als 5 µm waren. Die pro Minute vernebelte Surfactantmenge lag unter diesen Voraussetzungen bei ungefähr 400 mg bei 0,8 bar Betriebsdruck, dies ermöglicht die Applikation großer Mengen Surfactant. Biochemische sowie biophysikalische Untersuchungen bestätigten, dass die biochemische Zusammensetzung sowie die oberflächenspannungssenkenden Eigenschaften des rSP-C durch die Vernebelung nicht beeinflusst wurden. In beiden Kaninchenmodellen zeigte die Applikation von 130 mg/kg KG rSP-C-surfactant eine weitgehende Wiederherstellung von Gasaustausch und Compliance mit paO2/FiO2 Werten nahe denen der Kontrolltiere (400-450 mmHg).Schlussfolgerung: Diese Ergebnisse legen nahe, dass der hier beschriebene Trockenvernebler eine attraktive Alternative für die Surfactanttherapie bei ARDS darstellt, da, verglichen mit der Instillation, vergleichbare Dosen dem Patienten appliziert werden können und das Gerät in den Inspirationsschenkel des Beatmungssystems integriert werden kann. Das vernebelte Surfactantmaterial war biophysikalisch vollständig aktiv und die Effektivität wurde in zwei unterschiedlichen ARDS-Modellen unter Beweis gestellt. Beim spontan atmenden Patienten mit chronischen Lungenerkrankungen wie der COPD könnte die Trockenvernebelung von Surfactant könnte erfolgreich in der Wiederherstellung des Gasaustausches sein und somit eine additive Therapie in der Behandlung dieser Erkrankungen darstellen. Objective: Nebulization of pulmonary surfactant for treatment of ARDS represents a desirable therapeutic approach, but was hitherto impossible under clinical conditions due to the technical limitations of currently available devices. We now describe a new dry powder nebulizer for administration of a recombinant surfactant protein C (rSP-C) based surfactant.Interventions: Employing new dry powder nebulizer, the efficacy of an aerosol application of rSP-C surfactant was assessed in two animal models of acute lung injury, including rabbits with acute lung injury (paO2/FiO2 values of ~100mmHg) due to either repetitive lavage with prolonged and injurious ventilation, or due to inhalative application of Bleomycin at day 4. Measurements and Main Results: Analysis of nebulizer characteristics revealed that the device meets the specific requirements of surfactant treatment in ARDS: the generated aerosol had a mass median aerodynamic diameter of 1.6µm, with 85% of all particles being smaller than 5µm and the average mass of surfactant being nebulized under these conditions was approximately 400mg/min, thus allowing delivery of large amounts of surfactant. Biochemical and biophysical studies showed that composition and surface tension reducing properties of the rSP-C surfactant remained unaltered after nebulization. In both rabbit models administration of 130mg/kg bw rSP-C surfactant resulted in a far-reaching restoration of gas exchange and compliance, with paO2/FiO2 values approaching Control values (400-450mmHg). Conclusions: We conclude that the herein described dry powder nebulizer might proffer for surfactant therapy of ARDS, since similar dosages as compared to intratracheal instillation can be applied in humans, the device may be connected to the inspiratory limb of the ventilator circuit, the nebulized surfactant material is biophysically fully active and efficacy was proven in two different models of ARDS. In spontaneous breathing patients with chronic pulmonary diseases as the COPD the dry powder therapy could be helpful in restoring gas exchange and might be a useful additional therapy for the treatment of these diseases.