Häufigkeit der Spinocerebellären Ataxie Typ 13 (SCA13) bei Ataxie-Patienten : Screening auf Mutationen im KCNC3-Gen unter besonderer Berücksichtigung des Exons 1

Abstract

In dieser Arbeit wurden 46 vorselektierte deutsche Patienten mit einer autosomal dominant vererbten Gangstörung auf SCA13 getestet. SCA13 ist eine neurodegenerative Erkrankung. Zu den charakteristischen Symptomen einer spinocerebellären Ataxie gehören unkoordinierter Bewegungsabläufe (Ataxie), Augenbewegungsstörungen (Blickrichtungsnystagmus) und Sprechstörungen (Dysarthrie). Zusätzliche Symptome wie Pyramidenbahnzeichen, Epilepsie, Hörschaden oder kognitive Einschränkungen können bei SCA13 auftreten. Hervorgerufen wird SCA13 durch eine Punktmutation im KCNC3-Gen auf dem Chromosom 19. Das Protein-Produkt des KCNC3-Gens ist der spannungsabhängige Kaliumkanal Kv3.3 (= KCNC3). In der vorliegenden Arbeit konnten mehrere bekannte und unbekannte Polymorphismen festgestellt werden. Ein Patient wies einen Austausch von Cytosin zu Adenin an Position c.-6C>A (rs111909830) im nicht-codierenden Bereich des KCNC3-Gen auf. Die Variante hat eine seltene Frequenz (MAF (A) 0.00016) und liegt in der erweiterten Kozak-Sequenz bzw. in der Nähe zum Promotor. Durch eine mögliche Beeinflussung von Transkription und/oder Translation könnte es sich um eine krankheitsauslösende Variante handeln. Die bis jetzt bekannten SCA13-Mutationen sind Punktmutationen im codierenden Bereich. Die in dieser Arbeit gefundene Variante (c.-6C>A) befindet sich dagegen im nicht-codierenden Bereich. Von 46 getesteten Patienten wies einer eine putativ krankheitsverursachende Variante auf. SCA13 ist bis jetzt erst in ein paar Familien weltweit diagnostiziert worden. Auch wenn mittlerweile versucht wird, SCA13 in SCA-Panels zu integrieren, gehört die Testung der SCA13 aufgrund der GC-reichen Exons nicht zur Routinediagnostik. Somit ist nicht auszuschließen, dass die Prävalenz der SCA13 höher liegt, als zurzeit beschrieben. Eine Testung auf SCA13 sollte jedoch nach Ausschluss der häufigeren SCA-Typen durchgeführt werden. Within this study, 46 preselected German patients with an autosomal dominant hereditary gait disorder were tested for SCA13. SCA13 is a neurodegenerative disease. Typical symptoms of spinocerebellar ataxia include uncoordinated movements (ataxia), eye movement disorders (gaze-evoked nystagmus), and dysarthria. Additional symptoms such as pyramidal tract signs, epilepsy, auditory deficits, or cognitive impairment may occur with SCA13. SCA13 is caused by point mutations in the KCNC3 gene on chromosome 19. The protein product of the KCNC3 gene is the voltage-gated potassium channel Kv3.3 (= KCNC3). This study detected several known and unknown polymorphisms. One patient had an exchange of cytosine to adenine at position c.-6C>A (rs111909830) in the non-coding region of the KCNC3 gene. The variant has a rare frequency (MAF (A) 0.00016) and is located in the extended Kozak sequence or in the vicinity of the promoter. A possible influence on transcription and / or translation could be a disease-triggering variant. The heretofore known SCA13 mutations are point mutations within the coding region. In contrast, the variant (c.-6C>A) found in this survey is located in the non-coding region. Out of the 46 patients tested, one patient had a putative disease-causing variant. SCA13 has only been diagnosed in a few families worldwide so far. Even though SCA13 is now being attempted to be integrated into SCA panels, SCA13 testing is not a routine diagnostic due to GC-rich exons. Thus, it cannot be ruled out that the prevalence of SCA13 is higher than currently described. Testing for SCA13 should, however, be performed after exclusion of the more common SCA types.