Molekulare, durch NoxO1-Defizienz induzierte Regenerationsmechanismen eines Zigarettenrauch-induzierten Lungenemphysems und einer pulmonalen Hypertonie im Mausmodell

Abstract

Die COPD ist eine Erkrankung mit steigender Morbidität und Mortalität weltweit. Nach den heutigen Kenntnissen ist sie eine Erkrankung ohne kausale Therapie, dessen Progredienz lediglich mit symptomlindernder Therapie und Therapie der begleitenden Infektionen verlangsamt wird. Für die Entwicklung kurativer Therapieansätze ist das molekulare Verständnis der Regulationsmechanismen, die der Erkrankung und der Lungenregeneration zu Grunde liegen essenziell. NADPH-Oxidasen spielen in der Krankheitsgenese und Aufrechterhaltung durch Produktion von reaktiven Sauerstoffspezies hierbei potenziell eine wichtige Rolle. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass ein im Mausmodell durch Zigarettenrauch induziertes Emphysem und eine durch Zigarettenrauch induzierte pulmonale Hypertonie nach NoxO1 Knockout-Induktion, nach dem Ende der Rauchexposition regenerierfähig ist. Ein Knockout von NoxO1 (NADPH-Oxidase Organizer 1), eine Untereinheit der NADPH-Oxidase 1, wurde mithilfe des Cre-Lox-Systems nach rauchbedingter Emphysembildung und Entwicklung einer pulmonalen Hypertonie induziert. Morphologische Untersuchungen von Lungenschnitten zeigten im Vergleich von Gruppen mit induziertem NoxO1 Knockout nach Rauchexposition zu WT und NoxO1-nicht induzierten Mausgruppen ein signifikant geringeres Emphysem. Hierbei wurde die Septumdicke, der Luftanteil und der mittlerer Alveolenabstand gemessen. Weitergehende Untersuchungen mittels Quantifizierung der Alveolenzahl sollten hier zur weiteren Validierung vorgenommen werden. Des Weiteren bildeten sich rauchinduzierte Gefäß-Remodelling Prozesse durch einen NoxO1 Knockout zurück. So wiesen diese Mausgruppen keine erhöhte vaskuläre Muskularisierung und geringere Gefäßwandstärke auf. Die im Rahmen dieser Arbeit entstandenen Ergebnisse deuten auf eine Involvierung von Matrix-Metalloproteasen und ihre Inhibitoren in der Lungenregeneration nach NoxO1-KO-Induktion hin. Eine Wiederherstellung des Proteasen-Antiproteasen-Gleichgewichts könnte regenerative Prozesse in der Lunge positiv beeinflussen. Durch erhöhte Superoxiddismutase 1 Expression kann eine NoxO1-KOInduktion den Abbau von reaktiven Sauerstoffspezies beschleunigen und das Gleichgewicht zwischen Oxidantien und Anti-Oxidantien beeinflussen. Die vor allem in Septen festgestellte Involvierung vonG-Protein-gekoppelten Prozessen und mitochondriale Stoffwechselwege in Gefäßen könnten in der Lungenregeneration eine große Rolle spielen. FGF10, welches bereits in anderen Untersuchungen als wichtiges Protein der Lungenreifung postuliert wurde, könnte ebenfalls in NoxO1 bedingter Lungenregeneration eine Rolle spielen. Es müssen weitere Experimente und Untersuchungen durchgeführt werden, um die Wirkung eines NoxO1 Knockouts und mögliche Tamoxifen Effekte besser zu verstehen. Im Rahmen der Lungenregeneration scheinen Proteine wie FGF10 eine große Rolle zu spielen, dessen Expression auf die Lungenregeneration weiter evaluiert werden sollten. Die Wirkung eines NoxO1 Knockouts auf weitere Organe und die Suche nach geeigneten NoxO1 Inhibitoren und deren Effekte in Bezug auf eine potenzielle Emphysemrückbildung und Rückbildung der pulmonalen Hypertonie stellen einen wichtigen Schritt zum potenziellen therapeutischen Ansatz eines NoxO1 Inhibitors bei COPD in Menschen dar.