Welcome to JLUpub

Communities in JLUpub

Select a community to browse its collections.

Now showing 1 - 2 of 2

JLUdata
Forschungsdatenrepositorium
JLUdocs
Schriftenrepositorium

Recent Submissions

Exploring the Fasciola hepatica kinome for the discovery of novel drug targets and drug candidates
(2026) Ajmera, Sagar
Fasciolosis is a worldwide prevalent parasitic infection and considered a neglected tropical disease (NTD). It is caused by the liver flukes Fasciola hepatica and F. gigantica, which imposes considerable economic burdens and significantly affects both humans and animals. Parasites resistant to Triclabendazole (TCBZ), the predominant treatment for fasciolosis, have emerged on all continents, complicating the global management of fasciolosis, particularly in the absence of an effective vaccine. Protein kinases (PKs) are increasingly recognised as promising drug targets due to their crucial role in the survival and development of parasites, including the common liver fluke (F. hepatica). The cognisance of PKs in liver flukes remains scarce, with only a limited number of studies having explored PKs as potential therapeutic targets in this organism. An advanced and refined genomic-bioinformatic computational pipeline was employed to identify, curate, and classify a comprehensive kinome of the liver fluke, which accounted for 245 PKs and represented 2.14% of the liver fluke’s proteome. A comparative analysis with closely related trematode species and the human host revealed substantial orthology. Furthermore, the KEGG functional annotation indicated that 25% of the annotated PKs participate in conserved cancer-associated metabolic signalling pathways. This overlap emphasises the feasibility of a “drug repurposing” strategy, which was experimentally confirmed through the in vitro evaluation of approved small-molecule PK inhibitors. PK inhibitors associated with the PKs expressed in cells and tissues that are potentially crucial for parasite survival, including stem cells and muscle cells, were prioritised. The PKCβ inhibitor ruboxistaurin demonstrated lethal effects on both immature and adult liver flukes at a concentration of 50 μM, whereas the multi-RTK inhibitor vandetanib was lethal to immature liver flukes and significantly reduced the motility of adult liver flukes, indicating the efficacy of small-molecule PK inhibitors across different life stages of the liver fluke. Furthermore, these prioritised PK inhibitors demonstrated higher efficacy compared to TCBZ at equivalent concentration. Subsequently, a structure-based virtual screening of the prioritised FhPIM kinase using molecular docking was conducted. A managed chemical compound collection (MCCC) library, which consists of 85,000 compounds optimised for lead-likeness, was docked into the FhPIM kinase binding pocket. As a result, 34 novel compounds exhibiting high predicted binding affinity for the FhPIM kinase were identified. In the docking models, these ligands produced essential hydrogen-bonding networks within the conserved pharmacophores and effectively exploited the unique topology of the FhPIM kinase activation loop compared to the human PIM1 kinase, indicating significant potential for species-specific selectivity and reduced host toxicity. In the future, these 34 compounds will be subjected to in vitro evaluation to determine their capacity to inhibit the liver fluke vitality. Overall, this study identified and curated the kinome of the common liver fluke using in silico analyses; it demonstrated the potential for PKs as drug targets and identified active fasciolicidal compounds. Moreover, this study also provides evidence for the “drug-repurposing” of small-molecule PK inhibitors, which may represent an alternative intervention strategy in combating liver flukes. Additionally, the discovery of potential FhPIM kinase inhibitors derived from the MCCC library signifies a clear trajectory for the progression of target-based fasciolicidal strategies. Overall, this work establishes a solid basis for exploring future helminthic interventions based on PK inhibitors and for advancing basic research into the functions of PKs in the cell biology of liver flukes.
Experimentelle Bewertung der Esmolol basierten, Kristalloiden Kardioplegia im Vergleich zur warmen Blutkardioplegie in Rattenherzen
(2026) Chapugi, Balli
Hintergrund: Zahlreiche Kardioplegie-Lösungen wurden zum Schutz des Herzmuskels während herzchirurgischer Eingriffe entwickelt. In der vorliegenden Arbeit werden die hämodynamische Leistung, der myokardiale Stoffwechsel und die ultrastrukturelle Erhaltung von Rattenherzen nach der Anwendung einer kristalloiden, auf Betablockern basierenden Formel namens Esmolol-Kristalloid-Kardioplegie (ECCP) und Calafiore-Blut-Kardioplegie (Cala) verglichen. Materialien und Methoden: Die Herzen von 18 Wistar-Ratten wurden entnommen und in einen blutperfundierten isolierten Herzapparat (Langendorf-Perfusion) eingesetzt. Während der 120-minütigen Ischämie erhielten die Herzen alle 20 Minuten ECCP oder Cala. Während der 90-minütigen Reperfusion wurden kardiale Funktionsparameter aufgezeichnet, darunter der koronare Blutfluss, der linksventrikuläre Druck (LVDP) und die Geschwindigkeit der Myokardkontraktion bzw. -relaxation (+/-dp/dt). Der Sauerstoffverbrauch und die Laktatproduktion der Herzen wurden berechnet und der Troponin I-Spiegel gemessen. Nach der Perfusionsfixierung wurden die Herzen mittels Morphometrie und Transmissionselektronenmikroskopie auf zelluläre Ödeme und mitochondriale Schäden untersucht. Ergebnisse: Die Baseline-Werte (BL) des linksventrikulären Drucks (LVDP), des Koronarflusses (CF) und der Geschwindigkeit der Myokardkontraktion bei Entspannung (+/-dp/dt) waren in beiden Gruppen ähnlich. Nach 90 Minuten Reperfusion waren die hämodynamischen Parameter in der Esmolol-Gruppe signifikant höher, bzw. der CF in der ECCP-Gruppe 85% (SD 43) im Vergleich zu 42% (SD 24) in der Cala BCP-Gruppe (p =0,002). Am Ende der Reperfusion zeigten die Herzen, die ECCP ausgesetzt waren, höhere LVDP (91%) (SD 40) Werte, was auf eine bessere kardiale Erholung unter ECCP im Vergleich zu Cala (43 %) (SD 10) hinweist. Die Myokardkontraktion und -relaxation waren in der ECCP-Gruppe deutlich besser mit (dLVP/dt max 111% in ECCP (SD 40) vs. 59% in Cala (SD 13), dLVP/dt min 88 % in der ECCP-Gruppe (SD 34) und 40 % in der Cala-Gruppe (SD 7) p= 0,002 bzw. p= 0,001. Außerdem war die Laktatproduktion am Ende der Reperfusion (ECCP 1,9 µmol/min (SD 1,0) Cala 1,1 µmol/min (SD 0,7) (p= 0,084) in beiden Gruppen ähnlich, aber der myokardiale Sauerstoffverbrauch war in der Cala-Gruppe mit 15,9 % (SD 1,741) niedriger als in der ECCP-Gruppe mit 32,4 % (SD 0,742) (p= 0,010). Die am Ende der Reperfusion in den Cala-Herzen gemessenen Troponin I-Werte waren höher als in den ECCP-Herzen (Cala 1102 ng/ml gegenüber ECCP 442 ng/ml). Zusätzlich wies die ultrastrukturelle Integrität auf ein ausgeprägteres zelluläres Ödem in der verwendeten Cala-Gruppe hin. Schlussfolgerung: Bei Rattenherzen bietet ECCP eine bessere hämodynamische Erholung als Cala, sowie einen besseren Schutz vor Ischämie/Reperfusion-bedingten Schäden.
Systematic Optimization and Characterization of All-Solid-State Batteries with Slurry-Cast Cathode
(2026-07) Zhang, Ruizhuo
To address the ever-increasing demands for driving range and safety in electric vehicles, solid-state batteries (SSBs) have emerged as one of the most promising next-generation energy-storage technologies. Among various material configurations, the combination of sulfide solid electrolytes (SSEs), featuring high ionic conductivity and favorable processability, with layered Ni-rich oxide cathodes has demonstrated significant commercial potential. Furthermore, the adoption of slurry-casting processes for cathode fabrication provides a viable pathway toward the scalable manufacturing of SSBs. Nevertheless, complex interfacial reactions and the progressive emergence of electro-chemo-mechanical degradation during operation continue to severely limit the cycling stability and practical performance of such systems. This dissertation focuses on polycrystalline LiNi0.85Co0.10Mn0.05O2 (PC NCM85) as the cathode active material (CAM) coupled with argyrodite Li6PS5Cl (LPSCl) as the SSE. Through three complementary research directions, this work advances the mechanistic understanding of degradation phenomena in the cathode and develops systematic optimization strategies for SSBs. The first section investigates interfacial (physicochemical) characteristics and associated degradation mechanisms. Using cryogenic transmission electron microscopy (cryo-TEM) combined with electron energy-loss spectroscopy (EELS), electrochemically induced reduction of transition-metal species and their dissolution from the CAM into the SSE are identified, leading to pronounced electrolyte poisoning. In parallel, a nanoparticle coating strategy is systematically investigated, resulting in substantial improvements in electrochemical performance. By designing a reliable three-electrode (3E) setup for SSBs, the second section focuses on interfacial kinetics between the working electrode (WE) and the counter electrode (CE). Emphasis is placed on the overlap of characteristic kinetic processes across relevant timescale regimes, as well as on the evolution of state-of-charge (SOC)-dependent overpotentials and interface-related kinetic responses from different CEs and their influence on cell performance. The third section addresses mechanical degradation of the cathode by employing Li4Ti5O12 (LTO) as the anode/CE in conjunction with a low negative-to-positive (n/p) capacity ratio design. By leveraging the lithiation profile of LTO near its terminal region, the volume changes in the cathode are effectively mitigated. Upon cycling, the capacity loss resulting from the incremental growth of cathode polarization can be partially mitigated through adaptive compensation. As a result, an optimal balance between attainable capacity and long-term capacity retention is achieved. Collectively, the findings provide a comprehensive understanding of electro-chemo-mechanically induced degradation in the SSBs under investigation. The proposed strategies demonstrate pronounced performance improvements and strong transferability, offering effective methodologies and analytical perspectives for the rational design of high-performance SSBs.
Central Mechanisms Underlying Tactile Suppression
(2026-03) Führer, Elena
Tactile sensations on a moving limb and the neural responses associated with them are suppressed. This phenomenon has often been described as a general reduction in somatosensory processing during movement. However, converging evidence instead supports a more selective form of sensory gain control shaped by central predictive mechanisms and motor context. Using psychophysics, electroencephalography (EEG), and kinematic analyses, this thesis examines how precise sensorimotor predictions shape tactile suppression and how tactile sensitivity and cortical processing vary with feedback demands during goal-directed reaching. First, I demonstrate that suppression of external vibrotactile probes during motor planning is tuned to specific sensorimotor predictions. Next, I characterize somatosensory evoked potentials (SEPs) to naturalistic high-frequency vibrotactile stimulation, addressing a gap in the EEG literature that has predominantly relied on electrical nerve stimulation. I quantify how SEP amplitudes scale with vibration intensity and compare vibrotactile with electrical stimulation, revealing distinct early processing for both modalities. Using this naturalistic stimulation paradigm, I then show that tactile suppression and early cortical gating follow the same temporal pattern across a goal-directed reaching movement. This pattern indicates that tactile processing during complex movements reflects state-dependent feedback demands. Together, these findings characterize tactile suppression and gating as flexible, precise forms of predictive sensory gain control at early stages of sensorimotor integration, likely mediated by cortical and corticospinal circuits. In this view, tactile suppression reflects the behavioral expression of sensory gain regulation, through which central control shapes the influence of somatosensory signals on movement.
Neuronale Korrelate der Bedrohungsverarbeitung bei Sozialer Angststörung
(2026-04) Fricke, Susanne
Diese Dissertation untersucht die Bedrohungsverarbeitung und ihre neuronalen Korrelate bei Sozialer Angststörung (SAD), fokussiert auf zwei bisher wenig erforschte Aspekte: kontextabhängige Furchtkonditionierung und selbstbezogene Verarbeitung neutraler Gesichter. In der ersten Studie wurde die kontextabhängige Modulation von Furcht untersucht und dabei, basierend auf phänomenologischen Ähnlichkeiten zur Posttraumatischen Belastungsstörung (PTBS) erwartet, dass Patient:innen mit SAD ähnliche Defizite aufweisen wie Betroffene mit PTBS (Garfinkel et al., 2014; Milad et al., 2009; Wicking et al., 2016). Während in der Gesamtstichprobe keine eindeutigen Parallelen zur PTBS gefunden wurden, zeigte sich in einer Untergruppe von Patient:innen mit klinisch relevanten Intrusionen in Reaktion auf ein sozial aversives Ereignis ein spezifisches Defizit: eine Hypoaktivität des ventromedialen präfrontalen Cortex (vmPFC) während des Extinktionslernens und -abrufs. Dies deutet auf eine unzureichende Nutzung von Kontextinformationen zur Furchtmodulation hin, ein bei PTBS vielfach replizierter Befund (Milad et al., 2009; Rougemont-Bücking et al., 2011). Patient:innen ohne Intrusionen wiesen hingegen andere neuronale Muster auf, was eine Differenzierung nach Subtypen nahelegt. In der zweiten Studie stand die Verarbeitung neutraler Gesichter und der Einfluss selbstbezogener Verarbeitung im Fokus. Hierzu kam ein neu entwickeltes Paradigma mit ausschließlich neutralen Gesichtern zum Einsatz. Patient:innen mit SAD bewerteten neutrale Gesichter subjektiv negativer als Kontrollpersonen, obwohl sich keine signifikanten Unterschiede in der neuronalen Aktivierung zeigten. Daraus ergibt sich, dass neutrale Gesichter keine geeignete neutrale Vergleichsbedingung, beispielsweise bei der Untersuchung der Verarbeitung emotionaler Gesichter, darstellen. Wie erwartet, führte die Verstärkung der selbstbezogenen Verarbeitung bei Patient:innen mit SAD verglichen mit gesunden Kontrollproband:innen zu einer negativeren Valenz, begleitet von einer erhöhten Aktivität in der Insula und dem ACC. Diese Befunde deuten vermutlich auf eine stärkere interozeptive Wahrnehmung (Critchley et al., 2004; Terasawa et al., 2013) und negativere selbstbezogene Gedanken (Wagner et al., 2013) in der Patient:innengruppe hin. Die Reduktion des Selbstbezugs war mit einer stärkeren Aktivierung des dlPFC verbunden, was darauf hindeutet, dass eine möglicherweise damit assoziierte Emotionsregulation in SAD mit einem höheren kognitiven Aufwand verbunden war (Koechlin et al., 2003). Aus den Befunden lässt sich ein hypothetisches Modell ableiten, das einen wechselseitigen Zusammenhang postuliert: Defizite in der kontextabhängigen Furchtmodulation könnten zu einer erhöhten Unsicherheit in sozialen Situationen führen, was wiederum den Selbstbezug verstärkt. Dieser verstärkte Selbstbezug könnte wiederum die Nutzung externer Sicherheitssignale erschweren und so zur Aufrechterhaltung der sozialen Angst beitragen. Außerdem unterstützen die Ergebnisse der Dissertation einen transdiagnostischen Ansatz, der störungsübergreifende Mechanismen in den Fokus von Forschung und Behandlung rückt. Therapeutisch wird empfohlen, bei Patient:innen mit SAD gezielt auslösende sozial aversive Ereignisse und damit in Zusammenhang stehende Intrusionen (z. B. in Form verzerrter Vorstellungsbilder von sich selbst) zu erfragen. Gegebenenfalls können diese Ereignisse durch Techniken wie Reliving oder Imagery Rescripting bearbeitet werden, um eine bessere Kontextualisierung zu ermöglichen. Außerdem könnte die Fähigkeit zur Unterscheidung zwischen Gefahren- und Sicherheitssignalen oder -kontexten durch Diskriminationstrainings verbessert werden.