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Neue Veröffentlichungen:

Der Einfluss von Apremilast auf Tumornekrosefaktor-α- aktivierte Endothelzellen
(2025) Otto, Mark
Ziel dieser Arbeit war es, den Effekt des in Deutschland zur Behandlung der Psoriasis vulgaris zugelassenen PDE4-Inhibitors Apremilast auf TNF- aktivierte Endothelzellen in Hinblick auf proatherogene Faktoren und Mechanismen zu untersuchen. Die Psoriasis vulgaris und die Atherosklerose können als Komorbiditäten auftreten, sich gegenseitig bedingen und teilen ähnliche klinische Risikofaktoren. Unter der Therapie mit Apremilast konnte in klinischen Studien bereits beobachtet werden, dass hier protektive Einflüsse auf Risikofaktoren, wie z.B. dem erhöhten BMI oder erhöhte Blutfettwerte (LDL, Triglyceride) vermittelt werden. TNFα als Stimulus der endothelialen Entzündungsreaktion in den durchgeführten Versuchen, kommt in beiden Erkrankungen sowohl in der Initiierung als Unterhaltung eine entscheidende Rolle zu. Unsere Experimente zeigen deutlich, dass Apremilast die Sekretion verschiedener proatherogener Zytokine wie GM-CSG, MCP-1 und IP-10 hemmt. Ähnliche Effekte zeigte auch Roflumilast, ein weiterer PDE4i. Weiterhin konnte für das Zytokin GM-CSF auf sekretorischer als auch auf transkriptionaler Ebene ein konzentrations- und zeitabhängiger Effekt von Apremilast gezeigt werden. Im nächsten Schritt wurde durch Apremilast die entzündliche Hochregulierung der wichtigen Adhäsionsrezeptoren VCAM-1 und E-Selektin gehemmt werden. Auf Ebene der Signalwege führte eine Behandlung mit Apremilast zur Reduktion der proinflammatorischen Aktivierung von p38 als auch JNK 1/2. Durch weitere Experimente konnten Hinweise für die Beteiligung der Hemmung von p38 und JNK 1/2 durch Apremilast auf die GM -CSF-Sekretion sowie Hochregulierung von VCAM-1 gezeigt werden. Apremilast führte ebenfalls zu einer Hemmung des Transkriptionsfaktors NF-ĸB. Die zeigte sich durch eine verminderte Phosphorylierung, Translokation in den Zellkern als auch tatsächlichen Aktivierung. Ganz entscheidend konnte Apremilast diese Ergebnisse auch auf funktioneller Ebene zeigen, indem es die Adhäsion als auch Transmigration einer Monozytenzelllinie durch eineEndothelzellschichtinhibiert.AlsAusblickkonnteApremilastebenfallsdieSekretion verschiedener proentzündlicher Zytokine, wie IL-6 und MCP-1, in IL-17A-stimulierten Endothelzellen, als auch die Sekretion der MMP-9 in einer Monozytenzelllinie hemmen. Unsere Experimente zeigen eindrucksvoll, dass Apremilast in vitro initiale Schritte der Pathogenese der Atherosklerose, einer relevanten Komorbidität der Psoriasis vulgaris hemmt. Apremilast zeigt somit sowohl klinisch als auch in vitro beeindruckende, protektive Eigenschaften auf wichtige Faktoren der Atherosklerose, eine der häufigsten Todesursachen in der westlichen Welt.
The transcription factor FOXO1 orchestrates growth and maturation of lymphatics
(2025) Fasse, Jannik Werner Dieter
The lymphatic vascular system is a unidirectional vascular network connecting the extracellular space with the venous blood circulation. It is essential for accurate regulation of homeostasis, intestinal fat absorption and immune response. Accurate development and maturation of these vessels is indispensable for growth and survival of the organism. Increased lymphangiogenesis is a hallmark of many tumor entities, whereas decreased lymphatic function can lead to lymphedema. Previous work from our laboratory has revealed the function of the transcription factor Forkhead Box O1 (FOXO1) in blood endothelial cells as an inductor of quiescence. Using lymphendothelial cell-specific overexpression in vitro and in vivo, we investigate the function of FOXO1 in the development and maturation of the lymphatic vasculature. In vivo, FOXO1 overexpression resulted in a sparse lymphatic network, exhibiting reduced proliferation. In vitro, we demonstrated downregulation of many genes involved in lymphatic vessel maturation. In addition, FOXO1 appears to reduce MYC and mTORC1 signaling and thereby diverse metabolic pathways, such as lipid and sterol biosynthesis, which may explain reduced cell growth. This study reveals FOXO1 as a regulator of proliferation and maturation in the lymphatic vasculature. Our results demonstrate that proper development and maintenance of the lymphatic vascular network requires precise regulation of FOXO1, and alterations lead to defects in proliferation and maturation. Thus, FOXO1 might have a role in the pathogenesis of lymphatic diseases such as hereditary lymphedema and might evolve as an appealing target to treat these disorders.
dsRNA as a novel tool to fight Verticillium diseases - from basics to future applications
(2025) Abdeldayem, Mohamed
Verticillium infections affect a wide range of plant hosts and cause considerable losses for economically relevant crops like cotton, tomatoes, oilseed rape, and many others. The lifestyle of this soil-borne fungal pathogen further complicates the management strategies and is currently limited to cultural practices such as crop rotation and the use of resistant cultivars, aimed to reduce the presence of disease causing microsclerotia resting in the soil. V. longisporum is the latest characterized species with a nearly diploid genome and a narrower host range – in comparison to the better studied species, namely V. dahliae and V. albo-atrum – is a major threat to oilseed rape production in Europe and Canada. The lack of reliable management strategies led to the interest in exploring RNA interference (RNAi) based alternatives, using double-stranded (ds)RNA to target virulence genes identified from the closely related species V. dahliae. The dissertation covers the confirmation of RNAi machinery activity and targeted gene silencing using 450-500 bp (ds)RNA, followed by a hydroponic based infection assay development and in-vitro growth assay in 96-well-plates for scalability. Both assays were used to assess the plant protection potential for the selected gene targets, formulation development for stabilizing (ds)RNA, and (ds)RNA detection assay after spray application. The selected gene targets demonstrated variable effects on growth and virulence, resulting in different in-vitro growth patterns and disease severity after (ds)RNA addition. The results highlighted the necessity of gene target selection framework and revealed the challenges facing this approach to achieve a prolonged plant protection on a larger scale.
Ab initio modeling of ferroelectric oxides under strain and two-dimensional crystals
(2025) Pionteck, Mike Nico
Ferroelectric oxides exhibit strong coupling between structural, electronic, and optical properties, which enables their use in photonic, optoelectronic, and quantum technologies. These couplings are investigated from first principles in two complementary directions. In the first part, a real-time formalism is developed to simulate nonlinear optical processes such as sum and difference frequency generation (SFG, DFG), enabling the calculation of coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS). The approach extends the time-dependent Berry phase polarization method implemented in the Yambo code and allows the decomposition of the total polarization into distinct frequency components. This formalism is examplarily tested on hexagonal boron nitride (h-BN) and molybdenum disulfide (MoS2), predicting their strong excitonic features. In the second part, the focus is on ferroelectric oxides, specifically lithium niobate (LiNbO3, LN) and lithium tantalate (LiTaO3, LT), under uniaxial stress. These materials are key components in nonlinear optical devices, where an application of strain strongly influences their optical response. Domain walls (DWs) play a crucial role in this context. In a first approximation, DWs in LN can be modeled as stressed bulk material. The structural, vibrational, electronic, and optical properties mostly of LN under uniaxial stress are studied using density functional theory (DFT). Phonon modes have a nearly linear dependence on strain, and the splitting of degenerate E modes under xand y compression directly reflects symmetry lowering. The computed strain-dependent nonlinear susceptibilities show that new tensor elements appear under uniaxial stress, consistent with observations of second-harmonic generation (SHG) contrast at DWs. Subsequently, the CARS spectra are calculated under stress applying the real-time approach from part one. Furthermore, the investigation of point defects show that the formation energies of NbLi antisites, small bound polarons, and bipolarons decrease under strain, offering a microscopic explanation for the enhanced conductivity observed at DWs. Overall, this work establishes a microscopic understanding of how strain and symmetry breaking influence the vibrational, optical, and electronic properties of ferroelectric oxides such as LN and LT.
Regulation und Expression des antimikrobiellen Peptids Cathelicidin
(2026) Mattern, Leonie Rebekka
Das Fettgewebe spielt eine wichtige Rolle in der Regulation physiologischer und pathophysiologischer Immun- und Entzündungsprozesse des Körpers („Adipoflammation“ und „Metaflammation“). Adipozyten sind durch die Sekretion von Adipokinen/Zytokinen hormonell aktiv und fungieren unter anderem als Bestandteile des angeborenen Immunsystems. 2015 konnte erstmalig die Expression des antimikrobiellen Peptides cathelicidin antimicrobial peptide (CAMP) in Adipozyten und dessen Funktion bei der Infektabwehr nachgewiesen werden. Im Rahmen einer Entzündungsreaktion wirkt CAMP chemotaktisch auf Immunzellen und ist in der Lage, potenzielle Krankheitserreger unschädlich zu machen. Die Funktion und Regulation von CAMP in Adipozyten ist bislang weitgehend unbekannt und daher Gegenstand neuester Forschungsinitiativen. Ziel dieser Arbeit war es, die Regulation von adipozytärer CAMP-Expression in vitro anhand unterschiedlicher Stimulanzien, Hypothesen-basiert zu untersuchen. Darüber hinaus galt es, die in vitro gewonnenen Erkenntnisse am Mausmodell durch Quantifizierung der CAMP-Proteinkonzentration im murinen Serum und der CAMP-Expression im subkutanen Fettgewebe zu erweitern. Zudem sollte die humane Zelllinie der Simpson-Golabi-Behmel-Syndrom (SGBS) Adipozyten als neues Modell für die adipozytäre CAMP-Expression in vitro etabliert werden. Zur Untersuchung der Funktion und Regulation von CAMP in Adipozyten wurde der Einfluss der Toll-like-Rezeptoren (TLR) -2, -3, -7, -9 und des NOD-like (NOD)-Rezeptor 1 sowie von zellfreier DNA (cfDNA) auf die CAMP-Expression und -Sekretion in humanen und murinen Modellen analysiert. Die CAMP-Genexpression in murinen 3T3 L1-Adipozyten sowie humanen SGBS-Adipozyten unter Stimulation mit TLR- und NOD Agonisten sowie cfDNA wurde mittels reverse transcriptase realtime polymerase chain reaction (RT-PCR) quantifiziert. Die Serumkonzentrationen von CAMP in TLR-9-Knockout (KO)-Mäusen und C57BL/6J Wildtyp-Mäusen wurden mittels enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) ermittelt. Die CAMP- und TLR-9-Expression im subkutanen Fettgewebe von männlichen Wildtyp-Mäusen wurde per RT-PCR verifiziert. Dabei konnten folgende Ergebnisse erarbeitet werden: 1. Die CAMP-Genexpression in murinen Adipozyten wird durch Agonisten des TLR-7 induziert. 2. L-Mimosin reduziert die CAMP-Expression in murinen Adipozyten. 3. CfDNA reduziert signifikant die CAMP-Genexpression in murinen Adipozyten. 4. Adipozyten der SGBS-Zelllinie exprimieren CAMP und stellen ein geeignetes Zellkulturmodell für die Untersuchung der CAMP-Regulation in humanen Adipozyten dar. 5. Die CAMP-Genexpression steigt signifikant während der adipozytären Differenzierung von humanen SGBS-Zellen an. 6. Die TLR-9-Expression korreliert positiv mit der CAMP-Expression im murinen subkutanen Fettgewebe. 7. Männliche TLR-9-KO-Mäuse zeigen signifikant niedrigere CAMP-Protein konzentrationen im Serum als Wildtyp- Mäuse. Die dargestellten Ergebnisse leisten einen wichtigen Beitrag zur erweiterten Kenntnis der adipozytären Regulation und Funktion des antimikrobiellen Peptids CAMP. Die erfolgreiche Etablierung des SGBS-Modells für Versuche mit CAMP ermöglicht es, die Regulation von CAMP auch in humanen Adipozyten in vitro zu untersuchen. Die Beeinflussung von CAMP durch Toll-like-Rezeptoren stellt eine wichtige Grundlage für weitergehende Studien und potenzielle Ansatzpunkte von translationaler Forschung dar, insbesondere hinsichtlich chronischer Inflammation sowie der antimikrobiellen Aktivität des Fettgewebes.