Signaltransduktion der Angiotensin II-vermittelten Steigerung der TGF[beta]-Expression in adulten ventrikulären Kardiomyozyten

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden zum erstenmal entscheidende intrazelluläre Signalschritte beschrieben, die in Kardiomyozyten für eineAngiotensin II-vermittelte Steigerung der TGF[beta]-Expression verantwortlich sind. TGF[beta] ist ein Zytokin, welches autokrin dieAnsprechbarkeit von Herzmuskelzellen für andere hypertrophe Stimuli erhöht. Die erhöhte Expression von TGF[beta] spielt wahrscheinlicheine wichtige Rolle bei der Ausbildung einer pathologischen Herzhypertrophie und der daraus entstehenden Herzinsuffizienz. Diese Studie zeigt, daß nach Angiotensin II-Induktion initial ein Redox-sensitiver Schritt unter Beteiligung einer NAD(P)H-Oxidase abläuft.Es sind zwei Typen der NAD(P)H-Oxidase bekannt, die sich in ihren Untereinheiten unterscheiden; der glattmuskuläre und der leukozytäreTyp. Die hier untersuchte NAD(P)H-Oxidase weist Charakteristika des glattmuskulären Typs auf. Als Folge dieses Redox-sensitivenZwischenschrittes kommt es zur Aktivierung einer Proteinkinase C und einer nicht näher charakterisierten Tyrosinkinase. Als eine weitereStufe in der Enzymkaskade konnte eine vermehrte Phosphorylierung der p38 MAP-Kinase, einem Mitglied der "mitogen aktiviertenProteinkinasen", durch Angiotensin II nachgewiesen werden. Eine Zunahme des Phosphorylierungsgrades dieser MAP-Kinase ist alsAusdruck gesteigerter Aktivität zu werten. Distal der p38-MAP-Kinase-Aktivierung kommt es zu einer Aktivierung des TranskriptionsfaktorsAP1 und dadurch zu einer gesteigerten Expression von TGF[beta]. Die Erkenntnis dieser Studie, daß ein Redox-sensitiver Schritt ein Schlüsselelement der Signaltransduktion von Angiotensin II zurTGF[beta]-Expression bildet, wirft ein neues Licht auf die Rolle des myokardialen Redoxzustandes für die Ausbildung einerMyokardhypertrophie. Es kann vermutet werden, daß antioxidative Therapie die myokardiale TGF[beta]-Expression reduzieren und damiteine pathologische Myokardhypertrophie begrenzen kann. The present study describes new important intracellular signaling procedure in ventricular cardiomyocytes which are involved for theangiotensin II dependent induction of TGF[beta] expression. TGF[beta] is a cytocine which increases the sensivity of cardiaomyocytes inother hypertrophic stimuli. The increased expression of TGF[beta] probably plays an important role in the development of a pathologicalcardiac hypertrophy, which results in heart failure. This study shows that in combination with NAD(P)H-oxidase an initial redox sensitive procedure occurs after angiotensin II induction. Thereare two types of NAD(P)H-oxidase, which distinguishe themselves due to their subunits, - the vascular smooth muscle cell type and theneutrophil cell type. The NAD(P)H-oxidase of adult cardiomyocytes shares structural similarities with the smooth muscle type. Theexperiments further show that this redox sensitive step activates protein kinase C and a tyrosinkinase, which ist not further specified. Thenext step of this signal transduction pathway shows an increase in phosphorylation of p38 MAP-Kinase a member of the "mitogen activatedprotein kinases" after angiotensin II induction. An increase in phosphorylation indicates its activation. The activation of the p38 MAP-Kinaseresults in the activation of the transcription factor AP1 leading to the increased expression of TGF[beta]. The fact that a redox-sensitive step is a key element of the signal transduction from angiotensin II to TGF[beta] expression sheds new lighton the role the myocardial redox state plays in the development of myocardial hyperthrophy. It can be assumed that an antioxidative therapyreduces the myocardial TGF[beta] expression and therefore the development of a pathological myocardial hypertrophy.