Inhibition der Angiogenese durch kationische Liposomen

Abstract

Die Tumortherapie durch die Inhibition der Angiogenese stellt einen Therapieansatz dar, der eine Möglichkeit bietet die Tumorproliferationtumorzellinienunspezifisch zu beeinflussen. Im Umfeld aller sich etablierender Tumoren tritt, ausgelöst durch die von Hypoxie induzierten Angiogeneseaktivatoren wie z.B. VEGF,TNF-alpha , EGF die Angiogenese ein. Typisches Bild der neugebildeten, in den Tumor miteinbezogenen Gefäße ist eine starkeungeordnete Proliferation von Endothelzellen. Dies bringt eine mosaikartige Gefäßstruktur aus Tumor- und Endothelzellen mit sich. Proliferierende Endothelzellen erwiesen sich als Ziel für die spezifische Aufnahme kationischer Liposomen. Um eine Inhibition derAngiogenese zu erreichen wurde das Zytostatikum Paclitaxel an die kationischen Liposomen gebunden. Zur Evaluierung der Effizienz der kationischen Liposomen mit Paclitaxel gegenüber eines konventionellen Zytostatikums, hier Taxol®,wurde ein Tumormodell in BALB/c Mäusen verwendet. Hierbei wurden den Versuchstieren stabil mit dem lac/ Z-Gen transfizierte Renca-Zellen (renale Nierenkarzinomzellienie aus der BALB/c Maus) zur Induktion subcutaner Tumoren in die seitliche Rückenflanke injiziert. Zur Induktion von Lungenmetastasen wurden den Versuchstieren dieselbe Zellinie in die seitliche Schwanzvene injiziert. In allenTierversuchen zeigten sich deutliche Effekte in der Reduktion des Tumorvolumens bzw. der Anzahl der Metastasen an derLungenoberfläche der mit an kationischen Liposomen gebundenem Paclitaxel behandelten Versuchstiere. Es wurde ebenfalls eine das Tumorvolumen, bzw. die Metastasenanzahl vermindernde Wirkung der kationischen Liposomen beobachtet,die in etwa der Effizienz des zum Vergleich gebrauchten Taxol® entsprach. In der histologischen Auswertung der Versuche zeigten sich in den Lebern der mit an kationische Liposomen gebundenem Paclitaxelbehandelten Versuchstiere leichte Leberzellatrophien. In den durchgeführten Tierversuchen konnte so mit liposomalem Paclitaxel eine im Vergleich zu dem verwendeten Taxol® potentereWirkung auf das Tumorwachstum und die Metastasierung beobachtet werden. Therapy of tumors by inhibition of angiogenesis is a means of tumor treatment. This possibility is a cell line unspecific influence. The angiogenesis in tumors starts through the influence of hypoxia. The consequence is the excretion of the angiogenic factors VEGF,TNF-alpha, and EGF. A typical feature of newly generated blood vessels is a strongly subordinate proliferation of endothelial cells. This leadsto a mosaic structure of blood vessels containing endothelial and tumor cells. Proliferating endothelial cells in tumor vessels turned out to be the target for specific uptake of cationic liposomes. To reach an inhibition ofangiogenesis the cytostatic drug paclitaxel was bound to cationic liposomes. The outcome of the research relating to the proliferatedendothelial cells in tumor vessels ends in the comparison of a conventional cytostatic drug (TaxolTM) with paclitaxel bound to cationicliposomes. In this study a tumor model was established with BALB/c mice. In this model stably with the lac-Z gen transfected Renca- cells(renal carcinoma cells isolated from BALB/c mice) were injected s.c. into the back flank of the mice. For induction of metastases in thelungs of research animals the same cell line was injected into the tail vain. In all animal experiments one could see distinct effects in reduction of the growth of tumors or the amount of metastases on the surface ofthe lungs from animals treated with liposomal paclitaxel. Furthermore a reduction of tumors growth respectively reduction of the amount of metastases could be seen in the treatment with cationicliposomes. This result of the test is comparable with the conservative treatment of TaxolTM The histopathologic evaluation of this experiment shows a low amount of atrophy in the liver cells in mice which were treated with liposomalpaclitaxel. In the animal research carried out a higher efficiency on reduction of tumor growth and metastasis of liposomal paclitaxel than with TaxolTM