Vorhofflimmern ist eine der häufigsten kardialen Arrhythmien und wurde bereits in einigen klinischen und experimentellen Studienuntersucht. Der progressive, zur Chronizität neigende Charakter dieser Erkrankung und die erhöhte Inzidenz mit zunehmendem Alter lassenvermuten, daß strukturelle Veränderungen des atrialen Myokards unabhängig von elektrophysiologischen Veränderungen wesentlich zurEtablierung der Arrhythmie beitragen. In der Pathogenese von Vorhofflimmern wie auch ventrikulären Tachykardien ist eine veränderteReizweiterleitung zwischen einzelnen Zellen durch gap junctions sowie aufgrund fibrotischer Veränderungen von grundlegender Bedeutung.Veränderungen in der Verteilung und Anzahl von gap junction- und extrazellulären Matrixproteinen wurden an ventrikulärem Myokard beinormalem Wachstum, während des Alterns und bei mit Arrhythmie assoziierten Erkrankungen nachgewiesen. Veränderungen von gapjunctions bei Vorhofflimmern wurden bisher überwiegend nur experimentell an normalen Tierherzen untersucht. Die Ergebnisse dieserUntersuchungen variieren stark zwischen den verschiedenen Modellen und die Übertragbarkeit auf die klinische Erkrankung ist durch diefehlende zugrundeliegende chronische atriale Pathologie und die akuten Veränderungen in den Kurzzeit-Modellen limitiert.
Die strukturellen Korrelate von chronischem Vorhofflimmern sind immer noch unbekannt. Veränderungen in der Kardiomyozytenverbindungdurch gap junctions werden neben fibrotischen und degenerativen Veränderungen auch als Ursache für die Entstehung von chronischemVorhofflimmern diskutiert.
Daher wurde in der vorliegenden Studie Gewebe von 31 Patienten mit chronischem Vorhofflimmern (Maze) im Vergleich zu Gewebe von12 Patienten mit Sinusrhythmus immunhistochemisch (qualitativ und quantitativ) sowie ultrastrukturell im Hinblick auf folgendeFragestellungen untersucht:
1) remodeling mechanischer und elektrischer interzellulärer Verbindungen,
2) Zunahme extrazellulärer Matrixproteine, 3) Degenerative, nekrotische und apoptotische Veränderungen, 4) Quantitativ veränderteExpression von Connexin 43 und 40 (atriale gap junction Proteine), N-Cadherin (fascia adherens) und Kollagen I (EZM). Nachimmunhistochemischer Darstellung verschiedener intra- und extrazellulärer Proteine erfolgte eine eingehende morphologischeUntersuchung von Kontroll- und Patientengeweben mit Hilfe der konfokalen Mikroskopie sowie eine weiterführende ultrastrukturelleUntersuchung zur Bestätigung der immunhistochemischen Befunde.
Im Anschluß an ein exakt standardisiertes Färbeprotokoll wurden die atrialen gap junction proteine Connexin 43 und 40 sowie N-Cadherinder f. adherens und Kollagen I als Protein der EZM mit Hilfe entsprechender software Ausstattung des konfokalen Mikroskopesquantifiziert.
Die Ergebnisse dieser Untersuchungen ergaben deutliche strukturelle Veränderungen im Gewebe von Patienten mit chronischemVorhofflimmern gegenüber Gewebe von Patienten mit Sinusrhythmus. Alle Patienten mit chronischem Vorhofflimmern zeigten einegleichzeitige Lateralisierung bzw. oberflächliche Verteilung von Connexin 43, Connexin 40, N-Cadherin und Desmoplakin.Elektronenmikroskopisch wurden laterale gap junctions innerhalb intakter lateraler Glanzstreifen sowie isoliert von diesen nachgewiesen.Bei isolierten lateralen gap junctions handelte es sich sowohl um intakte, normal erscheinende gap junctions als auch um sogenannte'anular profiles'. An den lateralen Zellgrenzen traten häufig abnorme Ansammlungen elektronendichten Materials auf, bei denen es sich umN-Cadherin handeln kann. Bei Vorhofflimmern waren die atrialen gap junction Proteine reduziert gegenüber dem Kontrollgewebe. Dabeiwar Connexin 43 sowohl in Atrium als auch Appendix der Maze-Patienten vermindert, während Connexin 40 nur in den Appendicesreduziert war. Die Expression von N-Cadherin war bei Vorhofflimmern unverändert. Ausgeprägte fibrotische Veränderungen waren beiallen Patienten mit Vorhofflimmern immunhistochemisch sowie ultrastrukturell nachweisbar. Degenerative Veränderungen traten beiVorhofflimmern aber auch im Kontrollgewebe bei Sinusrhythmus auf. Die Anzahl Ubiquitin, Komplement C9 oder TUNEL-positiverKardiomyozyten war bei Vorhofflimmern vernachlässigbar gering. TUNEL-positive Zellkerne konnten elektronenmikroskopisch nicht alsApoptose bestätigt werden.
Diese Ergebnisse zeigen, daß chronisches Vorhofflimmern zu deutlichen strukturellen Veränderungen im atrialen Myokard führt.Zusammenfassend läßt sich sagen, daß sowohl das remodeling mechanischer und elektrischer interzellulärer Verbindungen und dieverminderte Connexinexpression als auch die ausgeprägten fibrotischen Veränderungen und die Zunahme extrazellulärer Matrixproteineals strukturelle Korrelate von chronischem Vorhofflimmern anzusehen sind. Strukturelles remodeling der interzellulären Verbindungen kannzusammen mit den fibrotischen Veränderungen lokale Leitungsabnormalitäten verursachen und so zur Entstehung und Aufrechterhaltungvon reentry-Kreisläufen und Vorhofflimmern beitragen.
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