Pathogenese epileptiformer Krämpfe bei TNF-transgenen Mäusen nach Borna disease virus-Infektion : Rolle von astroglialen Dysfunktionen

Abstract

Das Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung astroglialer Dysfunktionen unter dem Einfluss eines veränderten TNF-Systems und zusätzlicher Infektion mit dem neurotropen Borna disease virus (BoDV-1). Weiterhin sollte geklärt werden, wie astrogliale Dysfunktionen zur Pathogenese epileptiformer Krämpfe beitragen können. Es war bekannt, dass das Modell der neonatalen BoDV-1-Infektion TNF-transgener (TNF-tg) Mäuse zu einer TNF-Level-abhängigen progredienten nicht-eitrigen Meningoenzephalitis mit neurologischen Symptomen bis hin zu generalisierten finalen epileptiformen Krämpfen führt. Bei diesen Mäusen wurde bei Astrozyten eine ausgeprägte Hypertrophie mit stark vergrößerten und teilweise degeneriert erscheinenden Zellkernen festgestellt. Daher sollte in der vorliegenden Arbeit geklärt werden, ob es sich bei den astrozytären Veränderungen um eine Form des Zelltods oder um eine bisher nicht bekannte Form von reaktiver Astrogliose handelt. Hierzu wurden BoDV-1-infizierte TNF-tg-, TNFR1ko- und TNFR2ko-Mäuse verwendet. Weiterhin sollten Hinweise auf mögliche zugrunde liegende funktionelle Störungen anhand von in vitro Modellen gewonnen werden. Hierzu wurden primäre kortikale Astrozyten aus wt-, TNF-tg-, TNFR1ko- und TNFR2ko-Mäusen unter dem kombinierten Einfluss von verschieden hohen TNF- und/oder Glutamatdosen und der BoDV-1-Infektion untersucht und mit in vivo Daten verglichen. The aim of this study was the characterization of astroglial dysfunctions under the influence of an altered TNF-system with concurrent infection with the neurotropic Borna disease virus (BoDV-1). Furthermore, the aim was to clarify how astroglial dysfunctions contribute to the pathogenesis of epileptiformic seizures. It was known that the model of neonatal BoDV-1-infection of TNF-transgenic (TNF-tg) mice leads to a TNF-level-dependent progredient non suppurative meningoencephalitis with neurological symptoms, which can lead up to generalized epileptiformic seizures. In these mice, marked astrocytic hypertrophy with severely enlarged and partially degenerate-appearing nuclei was found. Hence, the present study was carried out to clarify whether these astrocytic changes present a form of cell death or a so far unknown form of reactive astrogliosis. For this purpose, BoDV-1-infected TNF-tg-, TNFR1ko- and TNFR2ko-mice were used. Furthermore, possible underlying functional defects were analyzed using respective in vitro models. Primary cortical astrocytes from wt-, TNF-tg/tg-, TNFR1ko- and TNFR2ko-mice were used and examined under the combined influence of different doses of TNF and/or glutamate with concurrent BoDV-1-infection and compared with the in vivo data.