Gen-tragender Transfer viraler Vektoren in den peripheren Kreislauf des Kaninchens
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Zusammenfassung
Herz-Kreislauferkrankungen stellen die häufigsten tödlich endenden Zivilisationskrankheiten dar. Trotz vielfältiger, kostenintensiver chirurgischer Interventionsmaßnahmen ist die post-operative Rezidivrate hoch. Außerdem besteht für viele Patienten u. a. aufgrund vorliegender Mehrgefäßkrankheiten keine Möglichkeit zum Eingriff. Hier eröffnet sich ein Feld für neue therapeutische Ansätze. Große Hoffnungen wurden auf die exogene Stimulierung endogener Gefäßadaptationsprozesse durch Wachstumsfaktoren gesetzt. Hierdurch sollte das Wachstum von Gefäßen induziert werden, die eine verschlossene Arterie umgehen. Dieser Vorgang geschieht hauptsächlich durch das Auswachsen prä-existierender arterio-arteriolärer Verbindungen zu großen Kollateralarterien, was als Arteriogenese bezeichnet wird. Im Rahmen des Kollateralgefäßwachstums wurde viel über die Rolle der Fibroblasten-Wachstumsfaktoren (FGF) diskutiert. Neben FGF-2 kann FGF-4, das während der Embryonalentwicklung essentielle Aufgaben übernimmt, offenbar entscheidend zur Stimulation des Kollateralgefäßwachstums beitragen. In vorausgegangenen Studien wurde der Einfluss von rekombinantem humanen FGF-4 auf das Kollateralgefäßwachstum im Kaninchenmodell mittels Anwendung eines adenoviralen für FGF-4-kodierenden Vektors (Ad5.1FGF-4) untersucht74. Es konnte ein positiver Einfluss von Ad5.1FGF-4 auf das Kollateralgefäßwachstum belegt werden, jedoch nur nach intramuskulärer, nicht jedoch nach intraarterieller Verabreichung des Vektors. Klinische Studien zur Überprüfung der Sicherheit und Effizienz der intrakoronaren Verabreichung von Ad5.1FGF-4 erbrachten ebenfalls vielversprechende Ergebnisse78,79,114. In dieser Dissertation wurde unter Anwendung einer neuen Methode der intravasalen Transfektion, bei der eine 30-minütige Inkubation der viralen Vektoren im Gefäßsystem erfolgte, der Einfluss von Ad5.1FGF-4 auf die Arteriogenese im Modell der ischämischen Kaninchenhintergliedmaße untersucht. Des weiteren sollte festgestellt werden, ob eine zusätzliche kontinuierliche lokale Verabreichung von rekombinantem humanen Granulozyten-Makrophagen-Koloniestimulierenden Faktor (rh GM-CSF) in das Kollateralgefäßsystem einen additiven Effekt auf die Arteriogenese ausübt. Monozyten spielen als Produzenten verschiedener Wachstumsfaktoren in der Arteriogenese eine herausragende Rolle. Durch die lokale Verabreichung von rh GM-CSF sollte eine verstärkte Anreicherung und Aktivierung der Monozyten in den wachsenden Kollateralarterien erreicht werden. Im Rahmen dieser Untersuchungen wurde auch der Einfluss von rh GM-CSF auf das periphere Blutbild der Kaninchens eruiert. Zur quantitativen Analyse des Kollateralgefäßwachstums wurden postmortale Angiographien und ein in vivo-Hämodynamikmodell zur Untersuchung der Femoralis-ligierten Kaninchenhintergliedmaßen eingesetzt. Der dem Kollateralfluss entsprechende Blutfluss zur Hintergliedmaße in der A. iliaca externa und der Druckgradient entlang der Kollateralarterien konnten so bestimmt werden. Hieraus wurde während vollständiger Vasodilatation die maximale kollaterale Konduktanz als Maß für die funktionelle Blutleitfähigkeit des Kollateralgefäßsystems errechnet. Die Ergebnisse der Experimente zeigten, dass die intravasale Transfektion von Ad5.1FGF-4 eine Stimulierung der Arteriogenese bewirkt. Die zusätzliche Verabreichung von rh GM-CSF konnte keine weiteren stimulativen Effekte erbringen. Bei der kontinuierlichen intraarteriellen Infusion von rh GM-CSF konnten außerdem keine signifikanten Erhöhungen der Konzentrationen der Monozyten und Granulozyten im peripheren Blut der Kaninchen festgestellt werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Methode der hier angewandten intraarteriellen Transfektion von Ad5.1FGF-4 ein geeignetes Instrument zur Stimulation des Kollateralgefäßwachstums im Modell der ischämischen Kaninchenhintergliedmaße darstellt.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Giessen : http://www.dvg.net/ DVG Service, 2005