Pathomechanismen der Schlafapnoe im Mausmodell : Rolle der endothelialen und induzierbaren NO-Synthase

Abstract

Das obstruktive Schlafapnoe-Syndrom des Menschen ist eine weitverbreitete Erkrankung, die durch Episoden intermittierender Hypoxämie charakterisiert ist. Chronisch intermittierende Hypoxie ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entstehung kardiovaskulärer Erkrankungen, darunter arterielle und pulmonale Hypertonie. Die PH ist eine schwerwiegende Erkrankung mit schlechter Prognose, die in einer kardialen Dysfunktion mit terminaler rechtsventrikulärer Dekompensation gipfeln kann. Weiterhin kann systemischer Bluthochdruck zu einer linksventrikularen Hypertrophie führen, die zu einer systolischen und diastolischen Einschränkung der Herzfunktion mit nachfolgender Herzinsuffizienz führen kann. Momentan ist noch keine medikamentöse Therapie zur Behandlung des OSAS verfügbar. Die derzeitigen Behandlungsmethoden führen zwar zu einer Verbesserung der Symptome, jedoch ist darunter keine Therapie, die von allen Patienten akzeptiert wird und die die Ursachen der Entstehung der Herzkreislauferkrankung, der wesentlichen Todesursache, beseitigt. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Rolle von eNOS und iNOS in der Pathogenese der Herzkreislauferkrankung, darunter die arterielle und pulmonale Hypertonie, bei dem Krankheitsbild OSAS aufzuklären. Dazu wurden eNOS und iNOS KO Mäuse im Tiermodell der chronisch intermittierenden Hypoxie untersucht. Tägliche Blutdruckmessungen, echokardiographische und histologische Untersuchungen sowie die Ermittlung unterschiedlicher Parameter zur Analyse der Herzhypertrophie zeigten, dass eNOS KO Mäuse bereits unter Normoxie eine Dysfunktion des Herzens aufweisen, welche sich unter CIH weiter verschlechtert. Weiterhin zeigen diese Mäuse schon zu Beginn der Studie eine Hypertonie, welche sich allerdings unter CIH-Exposition nicht weiter verstärkte. Stattdessen war ein Blutdruckabfall, besonders des systolischen Blutdruckes zu erkennen. Allerdings ging dem Blutdruckabfall der CIH-exponierten eNOS KO Mäuse ein leichter Anstieg des Blutdruckes (insbesondere des diastolischen Blutdruckes) voraus. Im Gegensatz zu den Ergebnissen der eNOS KO Mäuse führte die Deletion von iNOS im Mausmodell der CIH zu einer protektiven Wirkung auf die Entwicklung einer arteriellen Hypertonie bzw. eines kardialen Phänotyps. Außerdem zeigten die morphologische Analysen der Lungengefäße, dass die iNOS KO Mäuse ein geringeres pulmonales Remodeling aufweisen und damit eine weniger stark ausgeprägte PH entwickeln als die WT Mäuse. Die positive Wirkung der Deletion von iNOS auf das Herz wird durch die Ergebnisse der westernblot-Analysen noch erhärtet. So spricht die erhöhte Proteinexpression von iNOS und in geringerem Maße auch von eNOS im Herzen dafür, dass die Überexpression dieser Isoformen im Rahmen der CIH entscheidend an der Ausbildung des kardialen Phänotyps beteiligt sind. Obstructive sleep apnoea syndrome is a common disorder which is characterized by intermittent episodes of hypoxemia. Chronic intermittent hypoxia is an important risk factor for the pathogenesis of cardiovascular diseases like high systemic blood pressure and PH. Pulmonary hypertension is a severe disease with poor prognosis which can result in dysfunction and ultimately decompensation of the right heart. Furthermore, systemic hypertension can cause left ventricular hypertrophy, which can lead to a reduction of systolic and diastolic cardiac function with subsequent heart failure. To date, no drug therapy for the treatment of OSAS exists. Current treatments improve symptoms, but there is no therapy that is accepted by all patients and that eliminates cardiovascular disease, the main cause of death of OSAS patients. The aim of the present study was to investigate the role of eNOS and iNOS in the pathogenesis of cardiovascular disease, including pulmonary and systemic hypertension due to OSAS. For that purpose eNOS and iNOS knockout mice were investigated in an animal model of chronic intermittent hypoxia, a commonly used model to study OSAS. Daily blood pressure measurements, echocardiographic and histological studies, as well as the determination of different heart ratios showed that eNOS knockout mice exhibit a dysfunction of the heart in normoxia, which worsens further under conditions of CIH. In contrast, the deletion of iNOS in the mouse model of CIH leads to a protective effect on the development of systemic hypertension and cardiac function. Furthermore, the morphological analyses of pulmonary vessels reveal that iNOS knockout mice have minor pulmonary remodeling and therefore develop a less severe PH than WT mice. The positive effect on the heart, caused by deletion of iNOS, was confirmed by the results of the protein expression analysis. Thus, the increased protein expression of iNOS and to a lesser extent of eNOS in the heart suggests that the development of the cardiac phenotype concerning OSAS may be partly due to a pathological expression of eNOS and iNOS.