Millionen Patienten sind von der DCM betroffen, die durch ein Zusammenwirken verschiedener Faktoren entsteht. Das Herz reagiert darauf mit einer morphologischen Umstrukturierung, die initial kompensatorisch ist, schließlich unkontrolliert wird und im Herzversagen endet. In früheren Studien konnten einige der molekularen Prozesse, die diesem Geschehen zu Grunde liegen, aufgeklärt werden.
In der vorliegenden Arbeit wurde mittels Gen Arrays, Northern und Western Blot Analysen humanes DCM Gewebe mit gesunden Herzen verglichen, um neue Erkenntnisse über die Pathophysiologie dieser Erkrankung zu gewinnen.
Als Vorbedingung für die Western Blot Untersuchung wurde die Eignung von GAPDH als interner Standard, durch den Nachweis der konstitutiven Expression, demonstriert.
Insgesamt wurden 25 differentiell exprimierte Gene identifiziert:
1. Entzündungsreaktion
Die verminderte Expression entzündlicher Gene (LFA1, Rantes, PLA2R), sowie die vermehrte Expression des anti-inflammatorischen Proteins Annexin I, sprechen dafür, dass bei den hier untersuchten Proben entweder eine nicht-entzündliche Form der DCM vorlag oder eine Inflammation durch antagonisiert wurde.
2. Remodeling
Die Nachweise der gestörten N-Cadherin Expression, sowie der reduzierten Plakoglobin-Produktion, ergänzen andere Arbeiten, die ein Remodeling der Glanzstreifen beschreiben und lassen darauf schließen, dass die Kraftübertragung zwischen den Kardiomyozyten sowie ihr Zusammenhalt beeinträchtigt ist.
Die Detektion der erhöhten Integrin beta mRNA und Protein Expression in dieser Arbeit lässt vermuten, dass Integrin b eine Schlüsselrolle in einem Signalweg, über den mechanischer Stress den Umbau des Zytoskeletts und der EM induziert, spielt.
Die erhöhte Expression Aktin-depolymerisierender Gene (Cofilin 2, Thymosin b4) spricht für einen neuen Weg, auf dem es zu der reduzierten Kontraktionskraft in der DCM kommen könnte und repräsentiert eine Reexpression fetaler Gene.
3. Reaktivierung fetaler Progamme
Die Reaktivierung fetaler Programme ist ein charakteristisches Merkmal der DCM. Für dieses Geschehen wurden sowohl bekannte (ANF, Carp) als auch bisher unbekannte (Cofilin 2, Thymosin beta 4) Belege gefunden.
4. Gestörte Kalziumhomöostase
Die Inhibition der SERCA trägt wesentlich zu dem gestörten Kalziumgleichgewicht in der DCM bei. Mit dem Nachweis der verminderten S100 A1 Expression konnte ein neuer Faktor, der wahrscheinlich für die reduzierte SERCA Aktivität in der DCM mitverantwortlich ist, identifiziert werden.
5. Protektive und pathologische Signalwege
In der kompensatorischen Phase der DCM findet ein Balance protektiver und pathologischer Signalwege statt. Die Störung dieses Gleichgewichts ist vermutlich für den Übergang zum Herzversagen verantwortlich. Es konnte bestätigt werden, dass im Endstadium der DCM eine verminderte Expression anti-apoptotischer Gene (NF-ATc, TERT) sowie eine erhöhte Produktion des pro-apoptotischen Proteins Id3 stattfindet. Die hier detektierten Gene stellen bisher nicht beschriebene Signalwege der Apoptose in der DCM dar. Weiterhin deutet die verminderte Kallistatin Expression einen Widerstreit pro- und anti-fibrotischer Signale in der DCM an.
6. Identifizierung potentieller neuer Therapieansätze
TERT, S100A1 und Annexin I, deren differentielle Expression in dieser Arbeit detektiert wurde, stellen möglicherweise Kandidaten für neue therapeutische Ansätze dar, da ihre Substitution beziehungsweise Überexpression bei anderen Erkrankungen oder in Zellkulturstudien positive Resultate zeigte.
7. Detektion eines potentiellen diagnostischen Markers
Die erhöhte FABP4 mRNA Expression lässt zusammen mit Studien bei anderen Herzschäden vermuten, dass das korrespondierende Protein auch in der DCM im Blut erhöht sein und einen neuen diagnostischen Marker darstellen könnte.
Diese Ergebnisse belegen, dass mit der vorliegenden Arbeit neue Erkenntnisse über die molekularen Grundlagen der DCM gewonnen werden konnten. Einigen der hier detektierten Gene könnte eine diagnostische oder therapeutische Bedeutung zukommen. Um die protektive beziehungsweise pathologische Funktion sowie die diagnostische oder therapeutische Eignung der differentiell exprimierten Gene nachzuweisen, sind weiterführende Studien in Zellkulturen oder an Tiermodellen sowie serologische Untersuchungen von DCM-Patienten notwendig.
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