Untersuchung der Expression des HERV-K(HML-2)-Gens np9 in verschiedenen Tumorentitäten und Analyse der transkriptionell aktiven Proviren
| dc.contributor.author | Kehr, Sandra | |
| dc.date.accessioned | 2023-03-08T17:40:49Z | |
| dc.date.available | 2008-03-17T12:12:34Z | |
| dc.date.available | 2023-03-08T17:40:49Z | |
| dc.date.issued | 2008 | |
| dc.identifier.isbn | 978-3-8359-5255-3 | |
| dc.identifier.uri | http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-55416 | |
| dc.identifier.uri | https://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/12840 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-12223 | |
| dc.description.abstract | Die Einflussnahme endogener retroviraler Elemente auf biologischeFunktionsmechanismen des menschlichen Organismus scheint unumstritten. Währenddie Relevanz dieser Elemente für bestimmte zelluläre Regulationsmechanismen undauch für den Vorgang der Plazentation bereits detailliert nachgewiesen werden konnte, wird die propagierte Assoziation endogener Retroviren mit der Tumorgenese derzeit noch intensiv erforscht. Bei diesen Studien nehmen insbesondere die Mitglieder der Familie HERV-K(HML-2), welche prinzipiell dazu in der Lage wären, für intakte Partikel zu kodieren, eine Schlüsselposition ein. Während für das akzessorische Protein Rec, welches von einer doppelt gespleißten env mRNA von HERV-K(HML-2) Typ 2-Proviren translatiert wird, bereits ein transformationsförderndes Potential beschrieben wurde, wird derzeit intensiv die Beteiligung des Np9-Proteins, welches dem env-Leserahmen von HERV-K(HML-2)-Proviren des Typs 1 entspringt, an der Genese von Neoplasienuntersucht. Np9 wurde im Vorfeld dieser Arbeit auf mRNA-Ebene in Seminomen,Mammakarzinomen und leukämischen Lymphozyten nachgewiesen, nicht jedoch ingesunden Zellen und Geweben (Fibroblasten, Lymphozyten, Magen, Darm, Plazenta).Die Interaktion des Proteins sowohl mit dem Numb/Notch-Signalweg als auch mitPromyelocytic Leukemia Zinc Finger-Protein (PLZF) festigt die propagierte Assoziation mit der Tumorgenese. Im Rahmen dieser Dissertation wurden unter Anwendung des Human GenomeBrowsers erstmals siebzehn HERV-K(HML-2)-Proviren des Typs 1 im menschlichenGenom lokalisiert, welche aufgrund der charakteristischen Deletion von 292 bp imGrenzbereich der Gene pol und env kompetente Proviren zum Spleißen von np9darstellen. Zwölf der detektierten Proviren verfügen über einen intakten offenenLeserahmen für Np9 und erfüllen somit die beiden unabdingbarenGrundvoraussetzungen zur Np9-Expression. np9-Expression wurde schließlich in fünf weiteren Tumorentitäten zuzüglich der bereits genannten Tumorarten Seminom und Mammakarzinom nachgewiesen, wobei im Einzeltumor meist mehrere provirale Loci aktiviert waren. Dabei handelte es sich einerseits um parallele Aktivität genomisch different lokalisierter HERV-K(HML-2) Typ 1-Proviren, andererseits aber auch um gleichzeitige Expression von env-Transkripten sowohl durch Typ 1- als auch durch Typ 2-Proviren. Die analysierten Neoplasien umfassten zwei Hirntumorarten (Glioblastom, anaplastisches Astrozytom), zwei Tumorentitäten des Urogenitaltraktes (Germinom, Nierenzellkarzinom) sowie einen Hauttumor (Melanom). Die beiden bisher detektierten np9-exprimierenden ProvirenHERV-K101(22q11) und HERV-KII(3q13) konnten durch Sequenzanalysen um viernp9-exprimierende provirale Loci im menschlichen Genom erweitert werden. Somitwird np9 insgesamt nachweislich von proviralen Elementen der Loci 1_259 (1p31.1),1_504 (1q22), 3_294 (3q12.3; entsprechend HERV-KII), 5_544 (5q33.3), 21_019(21q21.1), 22_012 (22q11.21) exprimiert. Dabei wurde eine hoheTranskriptionsaktivität von Locus 3_294 beobachtet, insbesondere bezüglich der np9-Transkription in den Hirntumoren. Differierend zu bisher getroffenen Aussagen wurdedas Transkript jedoch auch in gesundem Hodengewebe gefunden. Im Rahmen dieserDissertation konnte letztlich erstmals die Expression unterschiedlicher np9-Transkriptesowohl in einer Tumorentität als auch in einem Einzeltumor aufgrund gleichzeitigerTranskriptionsaktivität unterschiedlicher HERV-K(HML-2)-Proviren nachgewiesenwerden. | de_DE |
| dc.description.abstract | The influence of endogenous retroviral elements on the biological function of thehuman organism is without controversy. The relevance of those elements is shown in alarge variety of cellular mechanisms as well as for the process of placentation.However, the proposed relation between endogenous retroviruses and the genesis oftumors is currently subject of intense research. Members of the family HERV-K(HML-2)are potentially capable for coding intact particles and are important for these studies. For the accessory protein Rec, which is translated from a doubly spliced env mRNA ofHERV-K(HML-2) type 2 proviruses, a potential for neoplastic transformation has beendescribed. The involvement of the Np9 protein in the genesis of neoplasias is still beinginvestigated. Recently Np9 mRNA was detected in seminomas, mammary carcinomasand lymphocytes of leukemic patients but not in untransformed cells and tissues(fibroblasts, lymphocytes, stomach, gut, placenta). The interaction of this protein withboth the numb/notch-pathway and the promyelocytic leukemia zinc finger-protein(PLZF) strengthens the assumption of the association with the genesis of tumors. In this dissertation, seventeen HERV-K(HML-2) proviruses of type 1 have beenlocalised within the human genome which are able to generate Np9 due to thecharacteristic deletion of 292 base pairs in the pol/env boundary. Twelve of thedetected proviruses have an intact open reading frame which is the basic requirementfor the expression of Np9. The analysis was done using the Human Genome Browser.In addition to seminomas and mammary carcinomas, np9-expression was shown forfive further tumors. In most cases, multiple locations of the provirus were found in asingle tumor. On the one hand, an activity of different HERV-K(HML-2) type 1proviruses was detected. On the other hand, env-transcripts were expressed both bytype 1 and 2 proviruses. Following neoplasias were analysed: two brain tumors(glioblastoma, anaplastic astrocytoma), two urogenital tumors (germinoma, kidney cellcarcinoma) and one dermal tumor (melanoma). Besides the two known np9-expressingproviruses HERV-K101(22q11) and HERV-KII(3q13) further four np9-expressingproviral locations within the human genome could be identified. Thus np9 can beexpressed by proviral elements on the following locations: 1_259 (1p31.1), 1_504(1q22), 3_294 (3q12.3; HERV-KII), 5_544 (5q33.3), 21_019 (21q21.1), 22_012(22q11.21). A high transcription activity of the location 3_294 was found, especially forthe np9-transcription of brain tumor. Differing from former statements the transcriptcould also be found in normal testicular tissue. In this dissertation the expression ofdifferent np9-transcripts in a tumor entity and in a single tumor was detected due to asimultaneous transcription activity of different HERV-K(HML-2) proviruses for the firsttime. | en |
| dc.language.iso | de_DE | de_DE |
| dc.rights | In Copyright | * |
| dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/page/InC/1.0/ | * |
| dc.subject.ddc | ddc:630 | de_DE |
| dc.title | Untersuchung der Expression des HERV-K(HML-2)-Gens np9 in verschiedenen Tumorentitäten und Analyse der transkriptionell aktiven Proviren | de_DE |
| dc.type | doctoralThesis | de_DE |
| dcterms.dateAccepted | 2008-01-24 | |
| local.affiliation | FB 10 - Veterinärmedizin | de_DE |
| thesis.level | thesis.doctoral | de_DE |
| local.opus.id | 5541 | |
| local.opus.institute | Institut für Virologie; Institut für Virologie der Universitätskliniken des Saarlandes, Homburg/Saar | de_DE |
| local.opus.fachgebiet | Veterinärmedizin | de_DE |
| local.source.freetext | Giessen : VVB Laufersweiler 2008 | de_DE |
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