Parathyroid Hormone-related Peptide (PTHrP) im kardiovaskulären System

Abstract

Für die vorliegende Arbeit wurde die Wirkung von parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) auf das kardiovaskuläre System untersucht. Dazu wurde eine Perfusion isolierter Ratten- und Mäuseherzen nach Langendorff durchgeführt. Weiterhin wurde durch die Perfusion isolierter Duodenumfragmente der Einfluss von PTHrP auf die glatte Muskulatur im Gastrointestinaltrakt von Ratten beobachtet. PTHrP ist ein Peptidhormon, welches nahezu ubiquitär im Körper produziert wird, wobei es im kardiovaskulären System hauptsächlich in Glattmuskelzellen, aber auch in Endothelzellen exprimiert wird. Hier führt PTHrP über eine Relaxation der Glattmuskelzellen zu einer Gefäßdilatation und somit zu einer Regulation des lokalen Blutflusses. Dieser Effekt ist auf eine Aktivierung des PTH1-Rezeptors zurückzuführen, wobei PTHrP hauptsächlich über den cAMP/PKA-Signalweg wirkt. Weiterhin übt PTHrP sowohl positiv chronotrope, als auch positiv inotrope Effekte aus. Letztere werden durch eine Aktivierung der Adenylatzyklase in ventrikulären Kardiomyozyten ausgelöst. Kommt es zu einer verlängerten Exposition von PTHrP im vaskulären Gewebe führt dies zu einer Desensibilisierung und zu einer Abnahme weiterer auslösbarer Effekte. Im Verlauf dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine wiederholte Exposition von PTHrP zu einer Rezeptordesensibilisierung mit anschließendem paradoxen Effekt führt. Dieser paradoxe Effekt ist durch eine Vasokonstriktion und die Aufhebung der positiven Chronotropie gekennzeichnet. Es konnte nachgewiesen werden, dass das Auftreten dieses Effekts weder über Endothelin, Angiotensin II noch über den PTH2-Rezeptor vermittelt wird. Weiterhin wird eine intakte Bindungsdomäne benötigt und eine Imitation der Paradoxie durch PTH oder eine & #946;-adrenerge Stimulation war nicht möglich. Eine Übertragbarkeit der Befunde auf die glatte Darmmuskulatur konnte nicht nachgewiesen werden. Somit scheint für die Ausbildung der paradoxen Vasokonstriktion ein anderer Rezeptor oder ein anderer Signalweg als die bisher beschriebenen verantwortlich zu sein. In the present study the influence of parathyroid hormone-related peptide (PTHrP) on the coronary vasculature was explored. Experiments were performed with isolated rat and mice hearts which were perfused in the Langendorff mode. Also the contraction of small rat intestine segments perfused with PTHrP were measured. PTHrP is a member of the parathyroid hormone (PTH)-peptide family which is expressed in various mammalian tissues. Among cardiovascular cells PTHrP is mostly expressed by smooth muscle cells, but also by endothelial cells. PTHrP release contributes to the decrease of blood pressure by acting directly on smooth muscle cells. This effect is mainly caused by an activation of the PTH1-receptor and the cAMP/PKA-pathway. Furthermore besides its vasodilatory effects PTHrP exerts positiv inotropic and positive chronotropic effects on ventricular cardiomyocytes. A prolonged exposition of PTHrP to vasculare tissues causes a desensitisation. The present study shows that a repeated perfusation of rat hearts with PTHrP causes not only a receptor desensitisation but also generates an adverse effect leading to vasoconstriction. It could be shown that this effect could not be mimicked by beta - adrenergic stimulation or by administration of PTH. As well it could be demonstrated that endothelin, angiotensin II and the PTH2-receptor do not participate in the development of the observed paradoxical vasoconstriction. In contrast to the cardiac smooth muscle there is no paradox constriction in smooth muscles of the intestinal tract. Therefore it seems that receptors or pathways distinct from the ones already described are responsible for the paradox vasoconstriction.