Verträglichkeit von Bisoprolol bei Hunden mit pacinginduzierter Herzinsuffizienz

Abstract

Die Behandlung der kongestiven Herzinsuffizienz ist ein derzeit viel diskutiertes Thema in der Kleintierkardiologie. In der Humanmedizin konnte gezeigt werden, dass beta-Adrenozeptorblocker (beta-Blocker), die den kardiotoxischen Wirkungen des sympathischen Nervensystems entgegenwirken, bei Patienten mit Herzinsuffizienz den Krankheitsverlauf verzögern und eine lebensverlängernde Wirkung haben. Hierbei ist jedoch zu beachten, dass beta-Blocker initial zu einer Verschlechterung der Hämodynamik führen und erst in der Langzeittherapie positive Ergebnisse zu erzielen sind. Das Ziel der vorliegenden Studie war, die Verträglichkeit des beta1-selektiven Adrenozeptorblockers Bisoprolol bei Hunden mit pacinginduzierter Herzinsuffizienz zu untersuchen und ein geeignetes Protokoll zur Dosissteigerung zu etablieren. Bei 18 Beagle Hunden wurde in einer zwölfwöchigen Induktionsphase durch tachykardes Pacing eine kongestive Herzinsuffizienz erzeugt. Diese war durch eine Dilatation des Herzens, eine Abnahme der linksventrikulären systolischen Funktion und einen Anstieg des Plasmagehaltes von Nt-proBNP gekennzeichnet. Während der fünfwöchigen Behandlungsphase wurde das Pacing beibehalten und der Herzschrittmacher nur temporär während der Messungen deaktiviert. Die Hunde wurden einer von drei Behandlungsgruppen zugeordnet. Gruppe 1 wurde nach einem konservativen Protokoll zur Dosisteigerung mit Bisoprolol behandelt (0,005 0,1 mg/kg KGW) und Gruppe 2 nach einem aggressiven Protokoll (0,01 1,0 mg/kg KGW). Gruppe 3 erhielt eine Placeboformulierung. Alle Hunde wurden zusätzlich mit Furosemid (4,0 mg/kg KGW), Enalapril (0,5 mg/kg KGW) und Digoxin (0,003 mg/kg KGW) therapiert. Vor Beginn der Behandlung und am 7. Tag jeder Woche wurden jeweils vor und zwei Stunden nach der Behandlung eine elektrokardiographische und echokardiographische Untersuchung durchgeführt, sowie der arterielle Blutdruck gemessen und Blutproben für eine hämatologische und klinisch-chemische Untersuchung gewonnen. Zusätzlich erfolgte eine Bestimmung des Plasmagehalts von Nt-proBNP. Am Ende der Behandlungsphase fand unter Narkose eine intrakardiale Druckmessung statt. Die Therapie mit Bisoprolol wurde von allen Hunden gut vertragen und es traten keine Nebenwirkungen in Zusammenhang mit der Behandlung auf. Im Elektrokardiogramm verursachte Bisoprolol eine Senkung der Herzfrequenz und eine Verlängerung des PQ-Intervalls. Die Dauer des QRS-Komplexes und das um die Herzfrequenz korrigierte QT-Intervall QTcF wiesen keine behandlungsbedingten Veränderungen auf. Die echokardiographisch erfassten Parameter veränderten sich in beiden Bisoprololgruppen nur unwesentlich, während es in der Placebogruppe zu einer geringgradigen Abnahme des linken Ventrikeldurchmessers und eine geringe Verbesserung der systolischen Funktion kam. Die Blutdruckwerte waren am Ende der Behandlungsphase in allen Gruppen vergleichbar gesunken. In den mit Bisoprolol behandelten Gruppen erfolgte während der Behandlungsphase ein Anstieg des Plasmagehaltes von Nt-proBNP, nicht dagegen in der Placebogruppe. Dies war übereinstimmend mit höheren linksventrikulären enddiastolischen Füllungsdrücken und verminderten systolischen und diastolischen Druckänderungsgeschwindigkeiten in den mit Bisoprolol behandelten Gruppen am Ende der Behandlungsphase. Mit wenigen Ausnahmen bei einzelnen Hunden waren die Befunde der hämatologischen und klinisch-chemischen Blutuntersuchung unauffällig. Die vorliegende Studie konnte zeigen, dass eine Behandlung mit Bisoprolol zusätzlich zu einer anerkannten Standardtherapie von Hunden mit pacinginduzierter Herzinsuffizienz gut vertragen wird und sicher in der Anwendung ist. Sowohl das konservative als auch das aggressive Dosierungsprotokoll wurden von den Hunden gut und ohne Nebenwirkungen toleriert. Da natürlich erkrankte Hunde im Gegensatz zu den Tieren in der vorliegenden Studie nicht durch einen Herzschrittmacher unterstützt werden, ist bei der Dosissteigerung größere Vorsicht geboten und ein Schema angelehnt an den konservativen Ansatz zu empfehlen. Treatment of congestive heart failure is a topic of considerable interest in small animal cardiology. In humans, it has been demonstrated that by inhibiting the cardiotoxic effects of the sympathetic nervous system, beta-adrenoceptor blockers (beta-blockers) slow down disease progression and improve survival in patients with heart failure. It should be kept in mind that beta-blockers initially cause adverse hemodynamic effects and that only chronic treatment leads to beneficial results. The aim of this study was to examine the tolerance of the beta1-selective adrenoceptor blocker bisoprolol in dogs with pacing-induced heart failure, and to establish an appropriate protocol for the initiation and up-titration of bisoprolol. Congestive heart failure was induced in 18 Beagle dogs through 12 weeks of rapid ventricular pacing. Heart failure was characterized by a dilatation of the heart, decrease in left ventricular function and an increase in plasma concentrations of Nt-proBNP. Pacing was continued for five weeks of treatment, with the exception of temporal deactivation of the pacemaker during times of data collection. Dogs were allocated to one of three treatment groups: group 1 was treated with escalating doses of bisoprolol according to a conservative titration protocol (0.005 - 0.1 mg/kg bw) and group 2 according to an aggressive protocol (0.01 1.0 mg/kg bw). Group 3 was treated with a placebo control. Additionally, all dogs received furosemide (4.0 mg/kg bw), enalapril (0.5 mg/kg bw) and digoxin (0.003 mg/kg bw). Prior to the first treatment and at day 7 of each week, data was collected before and two hours after treatment. An electrocardiogram and echocardiogram were performed and arterial blood pressure was measured. Blood samples were collected for complete blood count, as well as the determination of serum chemistry and the plasma concentration of Nt-proBNP. At the end of the treatment period, dogs were anaesthetized and left ventricular intracardiac filling pressure was determined. Treatment with Bisoprolol was well tolerated by all dogs and no side effects associated with treatment were observed. Bisoprolol reduced heart rate and caused a prolongation of the PQ-Interval. No treatment related change was observed in the duration of the QRS-complex, nor in the corrected QT-interval QTcF. Echocardiographic variables showed no substantial changes in both bisoprolol treated groups and a slight improvement of left ventricular diameter and systolic function in the placebo group. Blood pressure was reduced in a similar way in all groups at the end of the study. Plasma concentration of Nt-proBNP increased during the treatment period in the bisoprolol treated groups, but not in the placebo treated group. This result corresponded with a higher end-diastolic left ventricular pressure and a lower systolic and diastolic peak rate of change in left ventricular pressure in these groups at the end of the study. With the exception of sporadic findings in single animals, blood and laboratory parameters remained stable throughout the study. In conclusion, treatment with bisoprolol on top of a standard therapy is safe in dogs with pacing induced heart failure. Both the conservative and the aggressive titration protocol were well tolerated without causing any signs of treatment related side effects. In naturally diseased dogs, a protocol according to the conservative one appears to be more prudent as these dogs are not supported by a pacemaker.