Zirkulierende apoptotische Signale während akuter und chronischer Höhenexposition der kirgisischen Population

Abstract

Exposition gegenüber großen Höhen kann durch die Effekte akuter und chronischer Hypoxie auf das kardiopulmonale System neben akut höheninduzierten Erkrankungen zur Entwicklung einer höheninduzierten Pulmonalen Hypertonie führen. Dabei spielt die Dysregulation von Proliferation und Apoptose eine entscheidende Rolle in der Pathogenese Pulmonaler Hypertonie, da diese zu Remodeling-Prozessen der pulmonalen Gefäßwand und damit zur Erhöhung des pulmonalarteriellen Drucks beiträgt. Aufgrund dieser und weiterer zellulärer Anomalien wurde die Pulmonale Hypertonie in den letzten Jahren häufig als tumorähnliche Erkrankung beschrieben. Ein Ungleichgewicht pro- und anti-apoptotischer Signalwege sowie eine Alteration zirkulierender, apoptotischer Signale konnte bereits für mehrere Pathologien mit Dysregulation der Apoptose wie Tumorerkrankungen, Herzerkrankungen und andere Formen der Pulmonalen Hypertonie beschrieben werden. Jedoch war bisher nichts über die Expressionsprofile apoptotischer Signale in der Zirkulation akut und chronisch höhenexponierter Menschen bekannt. Verglichen zu normoxischen Bedingungen konnte in der vorliegenden Arbeit durch Methoden der mRNA-Quantifizierung eine erhöhte Genexpression verschiedener zellulärer, apoptotischer Signale in humanen, pulmonalarteriellen, glatten Muskelzellen (PASMCs) unter Hypoxie gezeigt werden. Unter den analysierten zirkulierenden, apoptotischen Signalen zeigte Fas-Ligand eine deutliche und zeitabhängige Reduktion seiner Plasmakonzentration in akut höhenexponierten Bewohnern des Flachlands. Zudem konnte ebenfalls eine Reduktion der Plasmakonzentration Fas-Ligands in Höhenbewohnern mit Pulmonaler Hypertonie verglichen mit der Flachlandkontrolle festgestellt werden. Weiterhin ergab sich eine negative Korrelation zwischen den Plasmakonzentrationen Fas-Ligands und der Höhe der erhoben TRG (trikuspidaler Regurgitationsgradient) -Werte in dauerhaften Bewohnern des Hoch- und Flachlands. Abschließend konnte ein pro-apoptotischer und anti-proliferativer Effekt Fas-Ligands auf humane PASMCs in vitro nachgewiesen werden. Die Zusammenschau dieser Ergebnisse zeigt eine Reduktion zirkulierender Fas-Ligand-Levels während akuter und chronischer Exposition gegenüber großen Höhen. Aufgrund der pro-apoptotischen und anti-proliferativen Funktionen Fas-Ligands in humanen PASMCs impliziert diese Arbeit weiterhin eine mögliche Rolle der Dysregulation Fas-Ligands im Kontext höheninduzierter Pulmonaler Hypertonie.