Beeinflussung der Renin-induzierten hypertrophen Kardiomyophathie sowie der Aktivierung von Mitogen-aktivierten Proteinkinasen durch Atorvastatin

Abstract

Den Cholesterin-unabhängigen Effekten der HMGCoA-Reduktasehemmer wird nachgesagt, die Entwicklung einer Myokardhypertrophie und kardialen Dysfunktion zu verhindern. Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob durch eine Behandlung mit Atorvastatin die Ausbildung einer hypertrophen Kardiomyopathie und Herzinsuffizienz an einem transgenen Rattenmodell mit einer Aktivierung des gewebeständigen Renin-Angiotensin-Systems durch Überexprimierung des Mäusereningens (TG(mREN2)27) verhindert werden kann. Die unbehandelten Renin-transgenen Ratten wiesen ein vermindertes Wachstum auf und entwickelten eine linksventrikuläre Hypertrophie, die von einer Fibrose und einer kontraktilen Dysfunktion begleitet wurde. Durch eine Therapie mit Atorvastatin von der sechsten bis zur zwölften Lebenswoche wurden die Myokardhypertrophie und die Entwicklung einer diastolischen kontraktilen Dysfunktion vermindert. Eine mögliche Ursache war eine Abnahme der Myokardfibrose durch die Statin-Behandlung.Um den den Umbauprozessen zugrundeliegenden Signaltransduktionsweg zu ermitteln, wurde die Exprimierung und Aktivierung der MAP-Kinasen im Myokard untersucht. Bei den unbehandelten transgenen Ratten waren die MAP-Kinasen p44/42 und p38 vermehrt phosphoryliert und damit aktiviert. Die Behandlung mit Atorvastatin verminderte deren Aktivierung.Die molekularen Mechanismen wurden zusätzlich an isolierten Herzmuskelzellen untersucht. Stimulation mit Angiotensin II (Ang II) oder Tumornekrosefaktor alpha (TNFalpha) führt zu einer Herzmuskelzellhypertrophie. Interessanterweise zeigte sich, dass nur eine durch TNFalpha ausgelöste Aktivierung der MAP-Kinasen p38 und p44/42 durch Atorvastatin verhindert wurde. Eine durch Ang II hervorgerufene Aktivierung blieb durch den HMGCoA-Reduktasehemmer unbeeinflusst. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass Statine eine durch Hypertonie induzierte Myokardhypertrophie und Dysfunktion vermindern. Möglicherweise ist ein entscheidender Mechanismus die Hemmung der MAP-Kinasen-Signaltransduktion. Pleiotropic effects of HMGCoA-reductase inhibitors have been suggested to prevent cardiac hypertrophy and dysfunction. Aim of the present study was to examine whether treatment with atorvastatin may prevent the development of hypertensive cardiomyopathy and heart failure in a transgenic rat model mimicking the overactivation of the tissue renin-angiotensin system. Rats overexpressing the mouse renin gene (TG(mREN2)27) present with a decreased growth and developed a left ventricular hypertrophy, accompanied by cardiac fibrosis and contractile dysfunction. Treatment of (TG(mREN2)27) with atorvastatin from week 6 to 12 of life prevented the myocardial hypertrophy and the development of a diastolic contractile dysfunction. One possible explanation for this beneficial effect of atorvastatin was the prevention of the myocardial fibrosis by statin treatment.In order to exam the signal transduction pathways involved in the development of myocardial remodelling and being altered by statin treatment MAP kinase expression and activation was examined in rat myocardium. (TG(mREN2)27) presented with increased phosphorylation and thus activation of MAP-kinases p44/42 and p38 compared to littermate controls. Treatment with atorvastatin reduced this MAP kinase activation.The molecular mechanisms were additionally investigated in isolated rat cardiac myocytes. The stimulation with angiotensin II (Ang II) or tumor necrosis factor a (TNFa) leads to a hypertrophy of cardiomyocytes. Interestingly, only activation of the MAP-kinases p44/42 and p38 induced by TNFa was prevented by atorvastatin. Ang II stimulated MAP kinase activation remained unaffected by the HMGCoA-reductase inhibitor. In conclusion, results of this study show that statin treatment prevents cardiac hypertrophy and dysfunction in a renin induced hypertensive cardiomyopathy. A crucial mechanism involved in these beneficial effects might be inhibition of MAP-kinase signalling.