Role of the peroxisome proliferator-activated receptor-alpha in heart failure related myocardial remodelling

Abstract

Herzinsuffizienz ist ein progressives klinisches Syndrom, charakterisiert durch das Unvermögen des Herzens den Kreislauf mit genügend Blut zu versorgen. Ein Rezeptor, der an den Herzinsuffizienz begleitenden Remodelling Prozessen, beteiligt zu sein scheint, ist der peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARa). In der Tat, scheint der PPARa bei Patienten mit Herzinsuffizienz herunter reguliert zu sein und soll außerdem antihypertrophe und antifibrotische Wirkungen auf das Myokard haben. Ziel dieser Studie war es daher, die Rolle von PPARa bei den mit Herzinsuffizienz assoziierten Remodelling Prozessen mit Hilfe einer durch Ischämie- (chronischer Myokardinfarkt Modell) und Hypertonie- (deoxycorticosterone Acetate / DOCA Salz Modell) induzierten Herzinsuffizienz, zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden die Effekte der Aufhebung der PPARa Aktivität bei knock-out (KO) Mäusen mit der normalen Aktivität in Wildtyp (WT) Mäusen und Aktivierung von PPARa durch den PPARa Agonisten, Fenofibrate (80 mg/kg/d), in den zwei oben erwähnten Modellen, verglichen. Zusätzlich wurde die Fenofibratebehandlung mit einer Standardtherapie mit einem ACE Hemmer, Ramipril (10 mg/kg/d), verglichen.Die linksventrikuläre Funktion wurde 9 Wochen nach Ligation der Koronararterie oder 6 Wochen nach Anfang der DOCA Behandlung mittels invasiver hämodynamischer Messungen bewertet. Genexpression für Hypertrophie und Fibrose wurde mittels real-time PCR Analyse gemessen. Schließlich wurden Plasma Lipidprofile ermittelt. Zusätzlich wurde die Nierenfunktion mittels Diurese in dem DOCA Modell bestimmt.PPARa KO Mäuse mit durch Ischämie induzierter Herzinsuffizienz zeigten signifikant reduzierte Überlebensraten nach der Operation im Vergleich zu den WT Mäusen (60 % im Gegensatz zu 80%).Beide Modelle resultierten in einer Hypertrophie des linken Ventrikels, was durch eine Gewichtsermittlung und Biomarkeranalyse gezeigt werden konnte. In beiden Modellen, sowohl bei WT als auch bei KO herzinsuffizienten Mäusen verglichen zu deren respektiven scheinoperierten Tieren, konnte eine zwei- bis zehnmal erhöhte Genexpression für Hypertrophie und Fibrose nachgewiesen werden. Zusätzlich, zeigten KO Mäuse eine höhere Genexpression für myosin heavy chain b (MyHCb), collagen und tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1) als WT Mäuse (fast 3fache Erhöhung). Die Behandlung mit dem ACE Hemmer Ramipril konnte die Erhöhung der Biomarker sowohl in der Gruppe der WT, als auch in der Gruppe der KO Mäuse verhindern, während Behandlung mit dem PPARa Agonist Fenofibrate, wie erwartert, nur einen Effekt bei den WT, nicht aber bei den KO Mäusen, zeigte.In beiden Modellen, wurde die Verschlechterung der Morphologie ebenso in einer Verschlechterung der Herzfunktion wiedergespiegelt. Obwohl die Basalwerte der Hämodynamikmessungen vergleichbar zwischen scheinoperierten WT und KO Tieren waren, wurden große Unterschiede in den anderen Gruppen festgestellt. Kontraktilität (LVdp/dtmax) und Relaxation (LVdp/dtmin und Relaxationskonstante tau) waren verschlechtert in der Gruppe der KO Mäuse verglichen zu der der WT Mäuse (etwa 20%). Ähnlich zu der Morphologie, zeigten KO Mäuse eine verschlechterte Herzfunktion verglichen mit der der WT Mäuse. Wiederum konnte die Behandlung mit Ramipril die Herzfunktion der WT und KO Mäuse teilweise wiederherstellten, während eine Behandlung mit Fenofibrate lediglich bei den WT Mäusen, nicht aber bei den KO Mäusen eine Verbesserung ermöglichte. Schließlich zeigt diese Studie, dass die Expressions- und Aktivitätshöhe von PPARa die Empfindlichkeit der Mäuse gegenüber Herzinsuffizienzentwicklung bedingt. Der Mangel an PPARa Aktivität verursacht eine höhere Empfindlichkeit der KO Mäuse gegenüber einer Herzinsuffizienz und eine Verschlechterung der damit assoziierten Remodellingsprozesse und der Herzfunktion. Im Gegensatz dazu führt eine Behandlung mit Fenofibrate zur Wiederherstellung der mit einer Herzinsuffizienz einhergehenden herabgesetzten PPARa Aktivität. Im Zuge dessen verbessert Fenofibrate eine durch Ischämie und Hypertonie induzierte Herzinsuffizienz. Seine Wirkung erzielt es bei Mechanismen involviert in Energie Homöostase und / oder Matrix Remodelling, antifibrotische- und antihypertrophe Prozesse.Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Normalisierung der PPARa Aktivität bei PPARa Agonisten sehr nützlich bei Patienten mit Herzinsuffizienz ist und unbedingt Inhalt weiterer klinischer Untersuchungen sein sollte. Heart failure is a progressive clinical syndrome which is characterized by the inability of the heart to pump or fill with a sufficient amount of blood through the systemic circulation. One receptor, which seems to be involved in the remodelling processes accompanying the progression of heart failure, is the peroxisome proliferator-activated receptor alpha (PPARa). Indeed, it seems that PPARa is downregulated in patients with heart failure and has antihypertrophic and antifibrotic effects on the myocardium. Thus, the aim of this study was to investigate the role of PPARa in the remodelling processes related to heart failure, in models of ischemia (chronic myocardial infarction model) and hypertension (deoxycorticosterone acetate / DOCA salt model) induced heart failure, the two most important causes of heart failure development in patients. To this end, the effects of abrogation of PPARa activity in knock-out (KO) mice were compared to normal activity in wild-type (WT) mice and activation of PPARa by the PPARa agonist fenofibrate (80 mg/kg/d) in the two aforementioned models. Furthermore the treatment with fenofibrate was compared to a standard therapy with the ACE inhibitor ramipril (10 mg/kg/d).Left ventricular function was evaluated via invasive haemodynamic measurements 9 weeks after coronary ligation and 6 weeks after beginning of DOCA treatment. Left ventricular expression profiles of hypertrophy and fibrosis genes were analyzed by real-time PCR. At last, lipid profiles in the plasma were measured. In the DOCA model, kidney function was additionally measurement by diuresis. PPARa KO mice with ischemia induced heart failure showed a significantly reduced survival compared to WT mice after surgery (60 % compared to 80%).Both models resulted in hypertrophy of the left ventricle which was also reflected in the biomarker analysis. For both models markers of hypertrophy and fibrosis were enhanced compared to Sham mice. Furthermore KO mice showed higher levels of myosin heavy chain b (MyHCb), collagen and tissue inhibitor of metalloproteinase 1 (TIMP1) than WT mice (almost 3 fold increase). On the contrary, treatment with fenofibrate or ramipril could prevent increases of the biomarkers in WT mice but not in KO mice.In both models, worsening of morphology was also reflected in the cardiac function. Although baseline haemodynamics were similar in sham WT and Sham KO mice, they were significantly differing between the treated WT and KO mice. Indeed, contractility (LVdp/dtmax) and relaxation (LVdp/dtmin and relaxation constant tau) were more impaired in KO compared to WT mice. Similarly to the morphology, KO mice showed more impaired cardiac function than WT mice and treatment with fenofibrate and ramipril partially restored ventricular function in WT but not KO mice.In conclusion, this study shows that the level of PPARa expression and activity determines the susceptibility of mice towards heart failure development. The absence of PPARa activity renders KO mice tremendously more sensitive for heart failure development and worsens remodelling processes and heart function. On the contrary, treatment with fenofibrate to normalize PPARa activity, which is reduced in heart failure, ameliorates heart failure development in ischemia and pressure overload induced heart failure by mechanisms involved in energy homeostasis and/or anti matrix remodelling, antifibrotic and antihypertrophic processes.The normalization of PPARa activity by PPARa agonists should, therefore, be beneficial in patients and is of value for further clinical investigations.