Untersuchungen zu injektionsassoziierten Reaktionen mit besonderer Berücksichtigung aluminiumhaltiger Impfstoffe am Frettchen

Abstract

Im Rahmen der vorliegenden Untersuchungen wurde festgestellt, dass die angewandtenaluminiumadjuvanshaltigen [Al(OH)3 oder AlPO4] Tollwut-Impfstoffe beim Frettchenin 21/29 Proben eine granulomatöse, in 3/29 eine pyogranulomatöse, in 2/29 einelymphohistiozytäre, in 2/29 eine eitrige und in 1/29 eine fibrosierende Entzündunghervorgerufen haben. Im Grad der Entzündung gab es innerhalb der jeweiligen Gruppegeringe Abweichungen. Der Nachweis der Entzündungen wurde bis zur 12. Wochenach der Injektion erbracht. Bis zu diesem Zeitpunkt konnte kein zeitlich abhängigerRückgang der Entzündungsreaktion beobachtet werden. In 9/20 der diagnostiziertenchronischen Entzündungen in der 4. und 12. Woche nach Verabreichung deraluminiumadjuvanshaltigen Tollwut-Impfstoffe, konnte eine Fremdkörperreaktion überdie Anwesenheit von Makrophagen und mehrkernigen Riesenzellen ermittelt werden.Im selben Zeitraum wurde auch nach Verabreichung einer antigenfreien Al(OH)3-haltigen Suspension eine gleichartige chronische granulomatöse Entzündung mitFremdkörperreaktion (2/2) ermittelt. Daher wurde das Al(OH)3 und das AlPO4 in dervorliegenden Arbeit als Auslöser für die Fremdkörperreaktion angesehen.Im Gegensatz dazu wurde ebenfalls bis zur 12. Woche nach Verabreichung einesadjuvansfreien Tollwut-Impfstoffes, der zur Anwendung am Menschen zugelassen ist,ein deutlicher Rückgang der wesentlich schwächeren Entzündungsreaktion beobachtet.Außerdem konnte bei diesem Impfstoff zu keinem Zeitpunkt ein Hinweis für dieAusbildung einer Fremdkörperreaktion in Form von Makrophagen bei gleichzeitigerAnwesenheit von mehrkernigen Riesenzellen im Entzündungsinfiltrat gefunden werden.Ob der adjuvansfreie Impfstoff, der zur Anwendung beim Menschen bestimmt ist, auchbei Frettchen einen ausreichenden Impfschutz induziert, konnte aufgrund dergleichzeitigen Verabreichung von zwei Tollwut-Impfstoffen bei der Durchführungdieser Arbeit nicht geklärt werden. Von dieser Arbeit unabhängige Untersuchungenweisen darauf hin, dass dies möglich ist.Aufgrund der Gewebeuntersuchungen nach subkutaner Verabreichung einerisotonischen Kochsalzlösung konnten der Stich- und Volumenreiz sowie die isotonischeKochsalzlösung als Auslöser für die Ausbildung einer chronischen Entzündungausgeschlossen werden.Der Nachweis von Aluminium über einen Zeitraum von mindestens 24 Wochen nachVerabreichung eines Al(OH)3-haltigen Tollwut-Impfstoffes bestätigt, dass das Al(OH)3nicht oder nur sehr langsam biologisch abgebaut wird. Zu diesem Zeitpunkt konnte beiden drei zur Verfügung stehenden Proben keine lokale Entzündungsreaktion mehrnachgewiesen werden.Impfstoffe gegen Tierseuchen und Zoonosen sind zweifelsfrei von großer Bedeutungund zum Schutz der Menschen und Tiere auch notwendig. Ohne die Durchführung derImpfungen käme es sicherlich zu neuen ausgedehnten Seuchenausbrüchen, die vieleOpfer fordern würden. In Bezug auf den Grundsatz, jeden medizinischen Eingriff soschonend wie möglich zu gestalten, sind weitere Studien zur Entwicklung bzw.Überprüfung aluminiumadjuvansfreier Impfstoffe, die einen ausreichenden Impfschutzgewährleisten, nötig. Dies gilt insbesondere für Tierarten, die - wie die Katze und dasFrettchen - durch die Ausbildung schwerwiegender Lokalreaktionen aufgefallen sind. There is increasing evidence to suggest that several months after vaccination of cats andferrets sarcomas, especially fibrosarcomas, may develop at injection sites. It is supposedthat the adjuvant Al(OH)3 or AlPO4 leads to a chronic inflammation which can triggerresident fibroblasts and myofibroblasts at the injection site to neoplastic transformation.In this work an examination of the inflammatory reaction in ferrets after vaccinationwith two Al(OH)3-, one AlPO4-containing vaccine, and two non-adjuvanted vaccineswas performed at the 1st, 4th, 12th, and fractional at 24th week after vaccination.Untreated tissue, injection sites after injection of a sodium chloride solution, andinjection sites after administration of antigen-free Al(OH)3-suspension were used ascontrol. Otherwise detection of aluminium was performed until the 24th week afterinjection.Within these examinations in ferrets it has been established that the used aluminiumadjuvanted rabies vaccines caused in 21/29 samples a granulomatous, in 3/29 apyogranulomatous, in 2/29 a lymphohistiocytic, in 2/29 a suppurative, and in 1/29 afibrosis-predominated inflammation. There was a slight difference of the degree ofinflammation within the groups. Inflammation could be detected until the 12th weekafter vaccination. There was no time dependend decline of inflammation until this pointof time.In 9/20 diagnosed chronic inflammations of the 4th and 12th week after administration ofthe aluminium-adjuvanted vaccines a foreign body reaction could be detected by thepresence of macrophages and multinucleated giant cells. In the same space of time asimilar chronic granulomatous inflammation with foreign body reaction was detectedafter administration of an antigen-free Al(OH)3-suspension. Therefore the Al(OH)3- andAlPO4-adjuvant are claimed as the cause of foreign body reaction.In contrast, a clear reduction of a from the beginning substancially less intenseinflammation could be detected until the 12th week after using a non-adjuvanted rabiesvaccine which is authorised for human beings. Multinucleated giant cells could not bedetected and therefore there was no sign of a foreign body reaction. Because of thesimultaneous administration of an adjuvant-containing and a non-adjuvanted rabiesvaccine there was no possibility to detect the titer of antibody after administration of thenon-adjuvanted rabies vaccine but independent examinations indicate a sufficientprotection after using the non-adjuvanted rabies vaccine for human beings in cats andferrets.Tissue examinations after subcutan administration of isotonic sodium chloride solutionexcludes effects of prick and volume to initiate a chronic inflammation. The detection ofaluminium until the 24th week after administration of an Al(OH)3-containing rabiesvaccine confirmed that Al(OH)3 is not biodegradable or a long time period is needed forelimination, respectively. At this time there was no inflammation detectable.There is no doubt that vaccines against epidemics of animals and zoonotic diseases arestill important. Relating to the principle to do a medical intervention as gentle aspossible further examinations for the use of effective aluminium adjuvant-free vaccinesare necessary, especially for species which have attracted attention by developing gravelocal adverse drug reactions like cats and ferrets.