Das strukturelle Korrelat der linksventrikulären Funktionseinschränkung bei Patienten mit Aortenklappenstenose

Abstract

Viele experimentelle Untersuchungen haben sich in letzten Jahren mit den charakteristischen Funktions- und strukturveränderungen des insuffizienten Herzens befasst. Besonders der letzte Schritt von der kompensierten Herzhypertrophie zum Herzversagen ist aber immer noch weitgehend unbekannt. Das Ziel unsere Arbeit war es, die Rolle der zellulären Degeneration, Fibrose, inflammatorischen Reaktionen, und Wachstumsfaktoren im Verlauf fortschreitenden Herzinsuffizienz zu ermitteln. Dafür haben wir Gruppen aus 44 Patienten mit Hypertrophie untersucht. Diese wurden aufgrund ihrer präoperativen Ejektionsfraktion (EF) in drei Gruppen unterteilt; 12 Patienten (DCM), die infolge einer dilatativen Kardiomyopathie eine Herzinsuffizienz entwickelten (EF 20%) und eine Kontrollgruppe wurde ebenfalls untersucht. Die Färbungen gegen Desmin, zeigten, daß die gleichmäßige Querstreifung die bei normalem Gewebe vorhanden ist, bei unserem Untersuchungsgewebe gestört war oder sogar ganz fehlte, was auf intrazelluläre Degeneration deutete. Wir konnten nachweisen, daß die extrazellulären Matrixproteine in den Patientengruppen im Vergleich zu gesundem Gewebe starken Veränderungen unterliegen. Fast alle Proteine, die wir untersuchten, werden in der Hypertrophie-, und DCM-Gruppe stärker exprimiert, als in der Kontrollgruppe. Die beeindruckendsten Veränderungen zeigt hier Fibronektin, das als Maß für Fibrose benutzt wurde. Wir fanden in dem hier untersuchten Material eine EF-abhängige Degeneration. Weiterhin war der Fibrosegehalt umso stärker erhöht, je niedriger die EF war. Wir stellen fest, daß die Fibrose zwischen Gruppe 1 und 2 fast gleich aber in Gruppe 3 signifikant erhöht war. Auffallend war außerdem, daß schon in der ersten Gruppe der Hypertrophiepatienten die Fibrose gegenüber den Kontrollen signifikant erhöht war. Das bedeutet, daß die fibrotischen Veränderungen früher auftreten als die eigentlichen zellulären Merkmale der Hypertrophie, Zellvergrößerung und Degeneration. In späteren Stadien, beginnend mit Gruppe 2 und besonders deutlich in Gruppe 3 und den Patienten mit DCM, treten gleichzeitig intra-und extrazelluläre Veränderungen auf. Fibronektin spielt für die Entstehung der Fibrose in den hier untersuchten Patienten vermutlich eine wichtige Rolle, indem es u.a. die Fibroblasten zur Proliferation und zur Produktion von Zytokinen aktiviert. Ähnliche Ergebnisse zeigten auch andere hier untersuchte extrazelluläre Matrixproteine (Kollagen I, Laminin Chondroitinsulfat). Die Zunahme der extrazellulären Matrix-Proteine trägt zur Erhöhung der zellulären Festigkeit des einzelnen Kardiomyozyten bei und beschränkt die Compliance des Herzens. Außerdem haben wir festgestellt, daß Laminin in hypertrophierten- und DCM-Geweben vermehrt und ungeordent war und damit die Funktion der Basalmembran beeinträchtigt wurde. CD31 (PECAM) und CD54 (ICAM) haben wir als Marker der Endothelzellen benutzt und so das Verhältnis zwischen Kapillaren und Myozyten untersucht. Wir konnten zeigen, daß durch Fibrose der Abstand zwischen Kapillaren, abhängig von Fibrosegrad und EF, zunahm und so auch die Anzahl von markierten Zellen mit PECAM und ICAM bei den Hypertrophie-Patienten im Vergleich zu Gesunden abnahm. Die für die Immunabwehr wichtigen Adhäsionmoleküle wie CD68 für Makrophagen-, CD45 für Leukozyten und CD3 für T-Zellen wurden auch untersucht. Bei diesen Molekülen konnten wir eine Zunahme von markierten Zellen in hypertrophiertem Gewebe und DCM-Gewebe im Vergleich zur Kontrollgruppe feststellen. Diese Befunde deuten auf das Vorhandensein einer chronischen geringgradigen unspezifischen Entzündung, aufrechterhalten durch den kontinuierlichen Degenerationsprozeß im dauerüberbelasteten Myokard, hin. Auch die Expression von Wachstumsfaktor, TGF-beta1, zeigte bei unseren Untersuchungen einen EF-abhängigen Verlauf. Die vorliegenden Befunde bewiesen eine Interaktion zwischen extrazellulären Matrixproteinen, den Adhäsionsmolekülen und Wachstumsfaktoren wie TGF-beta1, die die Entwicklung der Fibrose begünstigen. Dieses kontinuierliche Fortschreiten der Fibrose im Zusammenhang mit Remodeling der Strukturkomponenten und die chronische geringgradige Entzündung sind vermutlich für den Übergang der kompensierten zur dekompensierten Herzhypertrophie und das Endstadium der Herzinsuffizienz verantwortlich.