Wirkung des synthetischen Protease-Inhibitors CE-1037 bei der durch Granulozytenstimulation ausgelösten pulmonalen Permeabilitätsstörung am Modell der isoliert ventilierten und blutfrei perfundierten Kaninchenlunge

Abstract

Am Modell der isoliert ventilierten und blutfrei perfundierten Kaninchenlunge wurden die Auswirkungen des synthetischen Elastase-Inhibitors CE-1037 auf ein durch Granulozytenstimulation ausgelöstes Lungenödem untersucht. Zur Beurteilung der Flüssigkeitsextravasation und der kapillären Permeabilität wurde das Lungengewicht über eine elektronische Waage, an der das Herz-Lungen-Präparat freihängend befestigt war, erfasst. Weiterhin wurden der pulmonal-arterielle und der pulmonal-venöse Druck mittels in den Perfusionskathetern befindlichen Druckaufnehmern registriert. Hieraus wurde der Filtrationskoeffizient (Kfc) als Indikator für die kapilläre Permeabilität errechnet. Zusätzlich wurde die Elastasekonzentration im Perfusat als Maß für die Stimulation der Granulozyten (PMN) durch einen Enzymimmunoassay bestimmt. Durch die Perfusion mit einer zell- und plasmafreien Krebs-Henseleit-Lösung und durch die Applikation von Diclofenac, WEB 2086, Cimetidin und Dimetinden ließ sich der Einfluss der drei klassischen humoralen Kaskadensysteme und anderer nicht-proteolytischer Mediatoren weitgehend vermeiden. Unter dem fehlenden Einfluss dieser humoralen Mechanismen kam es nach Stimulation der applizierten humanen Granulozyten durch menschliches hitzeaggregiertes IgG ab etwa der 30. Minute zu einer kontinuierlichen druckunabhängigen Extravasation von Flüssigkeit, erkennbar an der konstanten Lungengewichtszunahme. Dieses wurde auf eine progrediente Störung der pulmonal-vaskulären Permeabilität zurückgeführt, wie an dem mehr als vierfachen Anstieg des Kfc zu sehen war. Parallel dazu konnte ein Anstieg der Elastasekonzentration im Perfusat nachgewiesen werden. Hingegen konnte mit dem Elastase-Inhibitor CE-1037 keine Lungengewichtszunahme, die auf eine Ödembildung hätte hinweisen können, registriert werden. Auch kam es zu keiner Kfc-Erhöhung, so dass man davon ausgehen konnte, dass die pulmonal-vaskuläre Schrankenfunktion intakt geblieben war. Dagegen verlief der Anstieg der Elastasekonzentration parallel zur Versuchsreihe ohne CE-1037. In weiteren Versuchen konnten mit der Applikation von CE-1037 sogar ohne Unterbindung des Einflusses von humoralen nicht-proteolytischen Mediatoren, vergleichbare Ergebnisse wie in der obigen Gruppe erzielt werden. Die vorliegenden Resultate sprechen unter Einbeziehung der Beobachtungen anderer Autoren dafür, dass die humane PMN-Elastase eine progrediente Störung der pulmonal-vaskulären Schrankenfunktion verursacht. Sie nimmt eine zentrale Funktion in der Pathogenese der pulmonalen Permeabilitätsstörung ein. CE-1037 führt zu einer deutlichen Hemmung der PMN-Elastase und vermeidet dadurch eine Störung der pulmonalen Permeabilität. Somit ist CE-1037 ein auch in vivo sehr wirksamer Inhibitor der menschlichen Granulozyten-Elastase.