Immunmonitoring von Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose unter Therapie mit Interferon-beta 1b (Betaferon®)

Abstract

Einleitung: Die Multiple Sklerose (MS) ist die häufigste demyelinisierende Erkrankung des Zentralnervensystems mit multifokalen Entmarkungsherden und unterschiedlichen zeitlichen Verlaufsformen. Die häufigste Verlaufsform, welche insbesondere oft am Anfang der Erkrankung steht, ist der schubförmig-remittierende Verlauf. Die unterschiedliche Lokalisation der Entmarkungsherde in der weißen Substanz bedingt eine unterschiedliche klinische Symptomatik. Die Multiple Sklerose wird nach dem heutigen Wissensstand als eine T-Zell- vermittelte Autoimmunerkrankung des ZNS angesehen. Demnach soll bei entsprechender genetischer Prädisposition eine bislang unbekannte virale Infektion in der Kindheit zu einer Sensibilisierung der T-Lymphozyten im peripheren Blut und nachfolgend über eine Kreuzreaktion zu einer Autoimmunreaktion gegen Bestandteile der Myelinscheiden führen.. Dabei werden die sensibilisierten T-Zellen, nachdem sie die Blut-Hirn-Schranke durchwandert haben, erneut aktiviert, um schließlich einen Entzündungsprozeß gegen Proteine der Myelinscheide in Gang zu setzten. An diesem Entzündungsprozeß sind verschiedene Mediatoren, Zytokine und Adhäsionsmoleküle in einem komplexen Zusammenspiel beteiligt, wobei die Regulation dieses 'Netzwerkes' sowie auch die einzelne Wirkungsweise bislang nicht vollständig geklärt ist. Zielsetzung: Ziel dieser Arbeit war es, Unterschiede im zeitlichen Verlauf der immunologischen Parameter (Zytokine und Adhäsionsmoleküle) zwischen der Therapiegruppe und der Gruppe der nicht behandelten MS-Patienten zu ermitteln, um so eine möglichen Einfluß von Interferon-beta 1b auf die Regulation derselben und auf das immunologische Geschehen bei Multipler Sklerose ziehen zu können. Zusätzlich wurde geprüft ob, eine Korrelation zwischen der Konzentration der Immunparameter im Serum und der klinischen sowie auch subklinischen, in der MRT objektivierbaren, Aktivität der Erkrankung besteht. Dabei sollte der Frage nachgegangen werden, ob die untersuchten Zytokine und Adhäsionsmoleküle als prognostische Marker oder als Parameter der Krankheitsaktivität dienen können, um so eine Aussage über den zeitlichen Verlauf der Erkrankung und den erwünschten Therapieerfolg treffen zu können. Material und Methode: 68 Patienten mit schubförmig-remittierender Multipler Sklerose und mindestens 2 Krankheitsschüben im Jahr vor Beginn der Studie wurden in diese offene, prospektive und nicht randomisierte Studie über bis zu 24 Monaten beobachtet. 30 Patienten bildeten die mit Interferon-beta 1b (Betaferon ) therapierte Gruppe, die verbleibenden 38 MS-Patienten bildeten das nicht behandelte Patientenkollektiv. Das Studiendesign sah vierteljährliche klinische Untersuchungen vor, mit Klassifikation des Grades der Behinderung nach dem EDSS und Evaluierung von klinischen Schüben, verbunden mit vierteljährlich Blutentnahmen. In halbjährlichen Abständen wurden magnetresonanztomographische Aufnahmen des Kopfes angefertigt. Die quantitative Messung der Zytokine (TNF-beta, TNF-RI, TNF-RII, INF-gamma, IL-4, IL-10) und Adhäsionsmoleküle im Serum (sICAM-1, sICAM-3, sVCAM-1) erfolgte mittels kommerzieller ELISA. Ergebnisse: Diese Studie konnte an einem kleinen Patientenkollektiv zeigen, daß es aus klinischer Sicht unter einer Therapie mit Interferon-beta 1b zu einer Reduktion der Schubrate kommt und daß das Auftreten eines Krankheitsschubes unter Therapie deutlich verzögert wird. Betrachtet man die Veränderungen in der Magnetresonanztomographie, so konnte gezeigt werden, daß es unter der Interferon-Therapie zu einer deutlichen Reduktion der 'disease burden' und der Anzahl der Herde kommt, sowie auch zu einer Reduktion der Anzahl und Fläche der Herde mit Gadolinium-Anreicherung als Ausdruck einer akuten Schrankenstörung der Blut-Hirn-Schranke. Insgesamt konnte hier gezeigt werden, daß es unter einer Therapie mit Interferon-beta 1b zu einem deutlichen Eingriff in die Regulation der Immunantwort kommt, wobei z.T. Langzeiteffekte einer Therapie mit Interferon erkennbar scheinen. Unter Interferon-Therapie kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Konzentration der löslichen Adhäsionsmoleküle und der TNF-Rezeptoren im Serum. Eine anhaltende Beeinflussung, im Sinn einer Hochregulation der antiinflammatorischen Zytokine unter Therapie, konnte leider nicht gezeigt werden. Die Korrelation der Konzentration im Serum der untersuchten Zytokine bzw. Adhäsionsmoleküle mit der klinischen Krankheitsaktivtät, definiert anhand der Veränderung der jährlichen Schubrate vor Studienbeginn und im Beobachtungszeitraum, konnte für alle untersuchten Zytokine und Adhäsionsmoleküle keine statistisch signifikanten Ergebnisse aufzeigen. Objective: To study the influence of interferon-beta 1b on the serum levels of adhesion molecules and cytokines in MS patients in relation to clinical activity and changes on MRI. Background: Soluble forms of adhesion molecules (AM) and cytokines are seen to be useful markers for inflammation and disease activity. Immunmodulatory treatment by Interferon-beta 1b (Betaferon ) was found to reduce clincal exacerbation rate and disease activity as shown by cranial MRI scans. Methods: In this prospective, longitudinal, open study we included 68 patients with relapsing-remitting course MS. The observation period was 18 months. 30 of the 68 patients were treated by interferon-beta 1b. All patients underwent frequent imaging of the brain every 6 months. The clinical neurologic status was assessed by EDSS and blood was sampled every 3 months. Serum levels of soluble vascular cell adhesion molecule-1 (sVCAM 1), soluble intercellular cell adhesion molecule-1 and -3 (sICAM 1 and -3), interferon-gamma (IFN-gamma), tumor necrosis factor -beta (TNF-beta), interleukin-4 and-10 (IL-4 and -10) were measured by ELISA, respectively.