Experimentelle Untersuchungen zur Pathogenese der septischen Kardiomyopathie : Einfluss der Lipoteichonsäure von Staphylococcus aureus auf das isoliert perfundierte Rattenherz

Abstract

Trotz vieler verbesserter Behandlungsmöglichkeiten ist die Todesrate bei Sepsis in den vergangenen Jahren deutlich angestiegen. Darum gewinnt dieses Krankheitsbild in der modernen Medizin zunehmend an Bedeutung. Eine besonders schlechte Prognose geht mit dem Auftreten von verschiedenen Organfunktionsstörungen einher. Von einer solchen Störung kann in der Sepsis auch das Herz betroffen sein. Dabei ist es dem Herz nur bedingt möglich, adäquat mit einer Erhöhung des Herzminutenvolumen der in der Sepsis vorliegenden Erniedrigung des Blutdrucks entgegenzuwirken. Klinische Befunde dieser wegen erhöhtem Herzminutenvolumen auch als hyperzirkulatorisch bezeichneten Herzinsuffizienz sind eine Dilatation beider Ventrikel mit einer Verminderung der Ejektionsfraktion sowie Wandbewegungsstörungen des Myokards. Die septische Kardiomyopathie kann von zwei verschiedenen Pathomechanismen verursacht werden. Zum einen wirken zahlreiche kardiodepressive Zytokine wie TNF-alpha direkt auf das Herz ein und zum anderen tragen Mikrozirkulationsstörungen des Myokardgewebes zu einer Schwächung des Herzens bei. Auslöser einer Sepsis und in der Folge auch einer septischen Kardiomyopathie können die verschiedensten Mikroorganismen sein. Dabei müssen diese nicht unbedingt intakt sein. Septische Krankheitsbilder können auch durch von Bakterien sezernierte Exotoxine oder durch Zellwandbestandteile ausgelöst werden. Besonders der Zellwandbestandteil LPS gramnegativer Bakterien ist dabei sehr gut untersucht. Weit weniger bekannt sind dagegen die Pathomechanismen grampositiver Bakterien, ganz im Gegensatz zu ihrer immer weiter zunehmenden klinischen Bedeutung. Für den Zellwandbestandteil LTA grampositiver Bakterien wurden bisher pathogene Wirkun-gen auf verschiedene Zellsysteme beschrieben. Ziel der vorliegenden Arbeit war, am isoliert perfundierten Rattenherz die mögliche Beeinflussung der Herzfunktion durch den Zellwand-bestandteil LTA des grampositiven Bakteriums Staphylococcus aureus zu untersuchen. Darüber hinaus sollten Erkenntnisse über die Pathogenese der durch LTA ausgelösten Veränderungen gewonnen werden. Die Perfusion des isolierten Rattenherzens führte zu einer zeitabhängigen Schwächung des Herzens. Die Minderung der Kontraktilität war dabei von einer leichten Steigerung des koro-naren Perfusionsdruckes begleitet. Mit der Schwächung des Herzens war gleichzeitig eine verstärkte Freisetzung von TNF-alpha ins Perfusat festzustellen. Antagonisierung der TNF-alpha-Wirkung durch Verwendung eines Antikörpers verhinderte die durch LTA hervorgerufene Kontraktilitätsstörung. Die Blockade des CD14-Rezeptors führte zu einer deutlichen Verminderung der TNF-alpha-Produktion und wendete die Herzfunktionsstörung durch LTA ebenfalls ab. Eine gesteigerte Freisetzung von NO bei Perfusion der Herzen mit LTA war nicht festzu-stellen. Zur Steigerung des Perfusionsdrucks durch LTA war eine vermehrte Synthese der vasoaktiven Cyclooxygenaseprodukte Thromboxan A2 und Prostacyclin zu verzeichnen. Eine Hemmung der Cyclooxygenase verhinderte den unter LTA-Perfusion zu beobachtenden Anstieg des Perfusionsdruckes. Die gewonnenen Ergebnisse legen nahe, dass die durch Perfusion mit LTA ausgelöste Kon-traktilitätsstörung des isoliert perfundierten Rattenherzens durch eine partiell CD14-abhängige Freisetzung von TNF-alpha verursacht wird. Die durch vermehrte Produktion der Cyclooxygenaseprodukte Thromboxan A2 und Prostacyclin verursachte Änderung der koronaren Zirkulation könnte zu der durch LTA verursachten Herzfunktionsstörung beitragen. Die vorliegenden Ergebnisse zeigen darüber hinaus, dass der Zellwandbestandteil LTA von Staphylococcus aureus ein wichtiger pathogener Bestandteil grampositiver Organismen bei der Verursachung septischer Krankheitsbilder ist. Despite improved therapeutic management, mortality rate of sepsis clearly has increased in the last years. For that reason, the syndrome of sepsis gets more and more important in mod-ern medicine. Prognosis of sepsis syndrome becomes poor when it is associated with organ dysfunction. Dysfunction of the heart is part of the multiple organ dysfunction syndrome in sepsis. The heart of septic patients is frequently unable to increase cardiac output adequately to compensate the systemic fall in blood pressure due to an extensive vasodilatation in sepsis. Clinical findings of septic cardiomyopathy are dilatation of both ventricles, reduced ejection fractions and global as well as regional contractile dysfunction of myocardium. Septic cardiomyopathy can be caused by two different pathogenetic mechanisms. On one hand, myocardial depression results from the direct or indirect negative inotropic effects of various circulating cytokines like TNF-alpha. On the other hand, microcirculatory dysfunction and heterogeneous myocardial blood flow can contribute to cardiac dysfunction. Sepsis can be initiated by various microorganisms. It is not necessary, that these microorganisms are fully intact. Sepsis syndrome can also be induced by exotoxins which are actively secreted by bacteria or by parts of the bacterial cell wall. Especially Lipopolysaccharide from the cell wall of gram-negative bacteria has been well investigated. Despite of growing importance of gram-positive bacteria, little is known about their pathogenic mechanisms.For lipoteichoic acid, a component of the cell wall of gram-positive bacteria, pathogenetic effects on various cell types have been described. The aim of the present study was to investi-gate cardiac alterations caused by the cell wall component lipoteichoic acid from the gram-positive bacterium Staphylococcus aureus on isolated perfused rat heart. In addition, pathogenetic mechanisms of alterations induced by lipoteichoic acid should be elucidated. Perfusion of the isolated rat hearts lead to a time-dependant cardiac depression, paralleled by a moderate increase in coronary perfusion pressure. Impairment of contractility was accom-panied by accumulation of TNF-alpha in the recirculating perfusate. TNF-alpha antibodies completely abolished the loss of contractility caused by lipoteichoic acid. Antagonism of CD14-receptor lead to distinct decline of TNF-alpha-production and prevented the myocardial depression in-duced by lipoteichoic acid. Perfusion of the hearts with lipoteichoic acid did not affect the release of NO. The increase of coronary perfusion pressure caused by LTA was accompanied by liberation of the vasoactive eicosanoids thromboxane A2 and prostacyclin. Inhibition of myocardial cyclooxygenase abolished the increase of coronary perfusion pressure by LTA. In conclusion, cell-free perfusion of isolated rat hearts with LTA results in cardiac dysfunc-tion by a partially CD14-dependant release of TNF-alpha. Myocardial depression in LTA-perfused hearts may be further enhanced by the occurrence of regional perfusion abnormali-ties as indicated by the release of cyclooxygenase products thromboxane A2 and prostacyclin. These findings further show that the cell wall component lipoteichoic acid of Staphylococcus aureus is an important pathogenic stimulus in induction of sepsis by gram-positive organism.