Prävention der Bleomycin induzierten Lungenfibrose durch inhalative Applikation von Heparin oder Urokinase

Abstract

Fibrosierende Lungenerkrankungen stellen aufgrund ihrer Häufigkeit und ihres oft therapierefraktären und progredienten Verlaufs ein besonderes Patientengut in der Pneumologie dar. Gerade im Fall der Idiopathischen Interstitiellen Pneumonien besteht derzeit weitgehende Unkenntnis der zugrunde liegenden molekularen Mechanismen. Seit kurzem ist bekannt, dass auch bei fibrosierenden Lungenerkrankungen weitreichende Änderungen des alveolären Gerinnungssystems, mit Hochregulation prothrombotischer und Suppression fibrinolytischer Prozesse, auftreten. Über die intermediäre Bildung profibrotisch wirkender Gerinnungsprodukte (z.B. Thrombin), über die Wechselwirkung mit pulmonalem Surfactant, über die 'Verklebung' atelektatischer Lungenbezirke und über die Suppression fibrinolytischer Faktoren könnten diese Veränderungen zur Entwicklung einer Fibrose beitragen. Vor diesem Hintergrund wurde in der vorliegenden Arbeit der Einfluss einer repetetiven inhalativen Verabreichung von Urokinase oder Heparin an einem tierexperimentellen Modell der Lungenfibrose untersucht. Hierzu wurde Kaninchen unter Narkose und mechanischer Beatmung 1,8U/kg KG Bleomycin als Aerosol verabreicht. In der Folge entwickelte sich zunächst ein ARDS-typisches Geschen, gefolgt von einer ausgeprägten Lungenfibrose. An diesem Modell wurde entweder in einer frühen (Tag 2, 4, 6, 8, 10, 12) oder einer späten Phase (Tag 14, 16, 18, 20, 22, 24) jeweils ~6000 U Urokinase oder ~3500 U Heparin repetitiv inhalativ unter Spontanatmung pulmonal deponiert Durch die Verabreichung von Heparin und Urokinase (wobei die frühe Heparinbehandlung und die späte Urokinasetherapie am effektivsten waren) wurde ein fast komplette Unterdrückung der fibroproliverativen Antwort erreicht. Dieses beinhaltet eine weitgehende Normalisierung der statischen Compliance, eine weitgehende Reduktion des löslichen Kollagens in der bronchoalveolären Lavage und des Hydroxyprolinanteils im Trockengewicht der Lungen. Diese Ergebnisse konnten auch durch die Bildgebung mittels HRCT und Histologie untermauert werden. Diese Untersuchungen stützen die Annahme, dass die Bildung von intraalveolärem Fibrin einen wichtigen Stellenwert bei der Entwicklung der Bleomycin-induzierten Lungenfibrose darstellt. Es kann gefolgert werden, dass die kompartimentalisierte Korrektur der alveolären Gerinnungsbalance durch inhalative Verabreichung antikoagulativer oder fibrinolytischer Agentien einen möglichen Therapieansatz zur Behandlung der Lungenfibrose darstellt. Fibrotic lung diseases represent an important field in pneumology, mainly due to their frequency and often encountered therapeutic resistance and the progressive course of the disease. Especially concerning the idiopathic interstitial pneumonias there is a lack of knowledge regarding the underlying molecular mechanisms. It has recently been shown that fibrotic lung diseases are accompanied by marked changes in intraalveolar coagulation, with up-regulation of prothrombotic and suppression of fibrinolytic activitis. Through the intermediate formation of profibrotic factors (such as thrombin), the interaction with pulmonary surfactant, the cohesion of atelectatic lung areas and the supression of fibrinolytic factors, these changes could contribute to the development of fibrosis. The present study examined the influence of a repetetive inhalative administration of urokinase or heparin in a rabbit model of lung fibrosis. This was achieved by sedation and mechanical ventilation with 1.8U/kg bodyweight bleomycin as an aerosol. In consequence, an ARDS-typical situation developed, followed by a marked lung fibrosis. Either during an early (day 2,4,6,8,10,12) or the later phase (day 14,16,18,20,22,24) the rabbits were then repetitively treated with either ~6000U urokinase or ~3500U heparin per aerosol via spontaneous breathing. The administration of both, heparin and urokinase lead to a nearly complete suppression of the fibroproliferative answer, whith the early heparin and the late urokinase treatment being most effective. This included an almost complete normalisation of static compliance, a marked reduction of both the soluble collagen in the bronchoalveolar lavage and the hydroxyproline content lungtissue. The results were confirmed by HRCT-imaging and histology. The present study supports the hypothesis that the formation of intraalveolar fibrin plays an important role in the development of bleomycin induced lung fibrosis. In conclusion, the compartiamentalised correction of the alveolar coagulation balance by inhalative administration of anticoagulative or fibrinolytic agents offers as possible therapeutic option in the treatment of lung fibrosis.