Das myokardiale Reperfusionssyndrom unter dem Einfluß des Calpaininhibitors A-705239 : eine Untersuchung funktioneller und mitochondrialer Parameter am Modell des isoliert perfundierten Kaninchenherzen nach Langendorff
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Zusammenfassung
In der vorliegenden Studie wurde der Einfluß des selektiven Cal-paininhibitors A-705239 auf das myokardiale Reperfusionssyndrom nach 45-minütiger Globalischämie am Modell des isoliert perfundierten Kaninchenherzens nach Langendorff untersucht.Im ersten Teil dieser Arbeit wurde A-705239 in den Konzentrationen von 10-8 bis 10-6 mol/l präischämisch dem Perfusat zugegeben und es wurden die myokardiale Funktion und die zelluläre Integrität der einzelnen Therapiegruppen während der Reperfusionsphase von 60 Minuten mit einer unbehandelten Kontrollgruppe verglichen. Als Messgrößen dienten hierbei kardiodynamische (links-ventrikuläre auxotone Kontraktionsamplitude, koronarer Gefäßwiderstand, Herzfrequenz) sowie laborchemische Parameter (Enzymaktivitäten der Kreatinkinase und Laktatdehydrogenase im koronaren Effluvium). Es konnte gezeigt werden, dass der Einsatz von A-705239 in einer Konzentration von 10-8 mol/l postischämisch zu einer höheren Überlebensrate und funktionellen Verbesserung führt. Im Ver-gleich zur Kontrollgruppe ergab sich eine signifikant höhere links-ventrikuläre Druckamplitude, ein signifikant niedrigerer Koronar-widerstand und eine geringere Freisetzung der LDH und CK. Da-her kann geschlussfolgert werden, dass der präischämische Einsatz von A-705239 in einer Konzentration von 10-8 mol/l protektive Ef-fekte aufweist bezüglich der durch Ischämie und Reperfusion be-wirkten kardiomyozytären Schädigung im Modell des normotherm isoliert perfundierten Kaninchenherzens.Aufgrund auffallend schlechterer Resultate bei der Anwendung von A-705239 in einer Konzentration von 10-6 mol/l wurden im zweiten Teil der Arbeit, hinsichtlich einer etwaigen negativen Auswirkung der Substanz in jener Konzentration, Versuche ohne Ischämiephase durchgeführt. Hier konnten weder funktionelle noch laborchemische Unterschiede zwischen den Versuchsgruppen mit den Konzentrationen 10-8, 10-6 mol/l und der Kontrollgruppe auf-gezeigt werden.Im dritten Teil der Arbeit wurde der Einfluß von A-705239 in der Konzentration von 10-8 mol/l auf die mitochondriale Dysfunktion nach 45-minütiger Ischämie und anschließender Reperfusionphase anhand oxymetrischer Analysen von Herzmuskelhomogenaten un-tersucht; hierzu wurden präischämisch, postischämisch und nach der Reperfusionsphase Biopsien aus dem linken Ventrikel gewon-nen, speziell präpariert und der oxymetrischen Analyse zugeführt. Hierbei zeigte sich eine signifikant niedrigere Abnahme der mito-chondrialen state-3-Respiration postischämisch in der inhibitorbehandelten Gruppe, einhergehend mit einem deutlich reduzierten Schaden der oxydativen Phosphorylierung. Ferner wurde die postischämische leak-Atmung vermindert und somit die Permeabilität der inneren Mitochondrienmembran durch den Einsatz des Inhibi-tors vermindert.Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die beobachteten protektiven Effekte eines Calpaininhibitors auf das Reperfusions-syndrom von klinischer Relevanz sein könnten und sich hierfür die weitere pharmakologische Testung von A-705239 aufgrund seiner hervorragenden Eigenschaften anbietet.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Biological chemistry, 384 (2003), 1597-1603