Die Rolle des FcgammaRezeptors IIa HR131 - Polymorphismus bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und Myokardinfarkt

Abstract

In der hier vorgestellten Studie sollte der mögliche Zusammenhang zwischen Atherosklerose und dem Polymorphismus H/R131 am FcgammaRezeptor IIa überprüft werden. Mehrere Ursachen der Atheroskleroseentstehung sind bereits bekannt, jedoch sind viele der Atherosklerose zugrundeliegenden pathophysiologischen Mechanismen noch nicht bzw. noch nicht vollständig erforscht. Der Polymorphismus am FcgammaRezeptor IIa ist klinisch relevant. Abhängig vom Genotyp gibt es veränderte Bindungsfähigkeiten für Immunglobuline. Verschiedene Erkrankungen wurden mit dem Polymorphismus in Zusammenhang gebracht. Besonders Erkrankungen mit verstärkter Gerinnung und verminderter Immunabwehr sind von klinischer Bedeutung. Bei der Atheroskleroseentstehung spielen Gerinnungsveränderungen und autoimmunologische Prozesse ebenfalls eine wichtige Rolle. Die Studienpopulation setzte sich aus einem Kontroll- und einem Fallkollektiv zusammen. Es wurden insgesamt 3077 Probanden untersucht. Das Kontrollkollektiv machte 535 Probanden, das Fallkollektiv 2542 Patienten aus. Bei den Probanden wurde außer der Genotypbestimmung mittels PCR auch Untersuchungen vorgenommen, die eine Abschätzung des Risikos für eine koronare Herzerkrankung möglich machen. Die statistischen Untersuchungen wurden mit Hilfe von SPSS vorgenommen. Entgegen den Erwartungen konnten die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie die wichtige Rolle des Rezeptors bei der Atheroskleroseentstehung nicht stützen. Die Verteilung der FcgammaRIIa-Genotypen ergab in der Gesamtpopulation in bezug auf das KHK Risiko, dem KHK - Schweregrad und dem Myokardinfarktrisiko keine signifikanten Unterschiede. Lediglich in wenigen Untergruppen konnte ein Zusammenhang zwischen den Erkrankungen und dem FcgammaRIIa R131 - Allel festgestellt werden. Bei diesen Untergruppen handelte es sich um Patienten höheren Alters mit einem niedrigen Atheroskleroserisiko. Die Bedeutung des Polymorphismus ist in dieser Population für die Atherosklerose von untergeordneter Bedeutung. Eine Untersuchung des Zusammenhangs zwischen Atherosklerose und dem FcgammaRezeptors IIa HR131 Polymorphismus erscheint jedoch in einer Studie mit prospektiven Design und in anderen Populationen als sinnvoll. Atherosclerosis, the primary cause of heart disease, is characterized by a non-specific local inflammatory process which is accompanied by a systemic response. Fcgamma receptors (FcgammaR), of which there are three different classes (FcgammaRI, II and III) and at least 12 subtypes, are cell surface effector molecules that bind the Fc portion of immunoglobulin G (IgG) and therefore important mediators of inflammation. Activation of FcgammaR can trigger immune complex uptake and degradation, antibody-dependent cellular cytotoxicity, production of superoxide anion, and secretion of pro-inflammatory active molecules. The FcgammaRIIa subclass which binds with high affinity to multivalent IgG immune complexes could be demonstrated on monocytes, macrophages, granulocytes and platelets. There is increasing evidence that FcgammaRIIa plays a potential role in atherothrombosis. Numerous FcgammaRIIa positive cells were found in the proliferative areas of atherosclerotic plaques and the levels of FcgammaRIIa expression were decreased on monocytes in patients with severe atherosclerosis. Furthermore, platelet FcgammaRIIa surface expression is increased in patients with an acute coronary or cerebrovascular event. Two FcgammaRIIa isoforms (HR131) have been identified. Recently, the R131 allotype of FcgammaRIIa was identified as a high affinity receptor for C-reactive protein, which seems to be directly involved in the pathogenesis of atherothrombosis. On the basis of these observations, it was speculated that this dimorphism might have an impact on the risk and extent of coronary heart disease. Therefore, the impact of the FcgammaRIIa HR131 gene polymorphism on ischaemic heart disease was analysed in 510 healthy men and 2391 male participants with coronary angiography. The subpopulation of individuals who underwent coronary angiography was divided into subjects without any angiographically detectable coronary artery disease (CAD) or with coronary arterial stenoses less than 50% and individuals with single, double or triple vessel disease. The severity of CAD was also estimated by calculating the Gensini score. Acute myocardial infarction (MI) were diagnosed according to criteria established by the World Health Organisation. Genotyping was performed by an allele specific PCR. Data were evaluated by regression analyses with adjustment for established coronary risk factors. In the total sample and in all subpopulations, the frequencies of the HR131 genotypes were in Hardy-Weinberg equilibrium. Established coronary risk factors did not differ between FcgammaRIIa HR131 genotypes in the total study sample and all subgroups. No associations were observed between the FcgammaRIIa HR131 polymorphism and the risks of CAD and MI. This observation applies to the total sample and almost all low- and high-risk groups. Only when the study sample was restricted to low-risk groups of older individuals, the FcgammaRIIa HR131 polymorphism was linked to the risk of CAD and MI. For example, the FcgammaRIIa R131 allele was overrepresented in patients with CAD and MI when the total sample was restricted to older participants with favourable lipid profiles (low apolipoprotein B and low lipoprotein (a)). Finally, in the total sample and in almost all low- and high-risk-groups, the FcgammaRIIa HR131 dimorphism was not linked to the extent of CAD, defined either by the number of diseased vessels or the Gensini score. The present data indicate that the FcgRIIa HR131 polymorphism might not be an independent risk indicator of CAD and MI and that the impact of this gene variation might be restricted to older individuals who are at low risk for this disease.