Alpha-Liponsäure hemmt die Entstehung der Transplantatvaskulopathie durch ICAM-1- /VCAM-1-Suppression in transplantierten Herzen bei der Ratte

Abstract

Die TVP ist nach Ablauf eines Jahres nach erfolgreicher Herztransplantation die häufigste Ursache der Patientenmortalität. Eine medikamentöse Behandlung zur Vermeidung bzw. Verringerung der TVP ist nicht bekannt. Die Untersuchung der medikamentösen Behandlungsmöglichkeiten ist Gegenstand dieser Arbeit. In der Literatur wird vermutet, dass die Entstehung der TVP durch das Anheften von Entzündungszellen (Adhäsion) mit Hilfe von Adhäsionsmolekülen an das Endothel initiiert wird. Die Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 werden in der Literatur oft in diesem Zusammenhang genannt. Bei fortgeschrittener TVP wird durch die Adhäsion der Entzündungszellen ein Prozess beginnend mit Vasokonstriktion über Migration von glatten Muskelfaserzellen in das Endothel bis hin zur Thrombosierung des gesamten Gefäßes ausgelöst. Am Ende dieses Kaskade der endothelialen Aktivierung steht eine irreversible Schädigung des Endothels unterschiedlichen Ausmaßes bis hin zum kompletten Verschluss des Gefäßes. Gegenstand dieser Arbeit ist der Versuch die Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 durch medikamentöse Behandlung über 120 Tage mit dem Antioxidans alpha-Liponsäure zu hemmen und somit indirekt die Auswirkungen dieser Medikation auf die TVP zu untersuchen.Unter den Bedingungen einer Herztransplantation im Tiermodell (Ratte) konnten folgende Zusammenhänge beobachtet werden:

Es kommt nach erfolgreicher Herztransplantation zur vermehrten intimalen Expression von ICAM-1 und VCAM-1 im transplantierten Herzen. Bei den mit alpha-Liponsäure behandelten Tieren konnte sowohl eine deutliche Verringerung der intimalen Proliferation, als auch eine Reduzierung der Inzidenz der TVP gezeigt werden. Zusätzlich zu diesem morbostatischen Effekt auf die TVP konnte eine verminderte intimale Expression der Adhäsionsmoleküle ICAM-1 und VCAM-1 im transplantierten Herz nachgewiesen werden. Abschließend zeigt der in dieser Arbeit untersuchte Versuchsaufbau unterstützt durch zahlreiche Publikationen dass das Antioxidans alpha--Liponsäure indirekt oder direkt über eine Suppression von Adhäsionsmolekülen einen protektiven Effekt auf das Endothel des transplantierten Herzens hat. Die Ergebnisse dieser Studie untermauern die Schlüsselstellung von Adhäsionsmolekülen in der Pathogenese der TVP. Damit eröffnen sich ggf. auch für den Menschen weitere, dringend gesuchte Therapieoptionen zur medikamentösen Behandlung der TVP.

Transplant vasculopathy (TVP) is the predominant cause of patient mortality following the first year after transplantation. A medicamentous treatment for avoiding and/or reducing TVP is not well known. The investigation and assessment of medicamentous treatment possibilities is the subject of this work. In literature, it is assumed that the emergence of TVP is initiated by attachment of inflammatory cells to the endothelium (adhesion) with the help of adhesion molecules. In this context, the adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 are often mentioned in the literature. TVP advances as the adhesion of the inflammatory cells begin a process of endothelial activation starting with vasoconstriction, followed by migration of smooth muscle fiber cells into the endothelium and cumulating in thrombosis. Finally, this cascade of endothelial activation results in irreversible endothelium damage which can ultimately result in the complete occlusion of the vessel. The objective of this study is to reduce the expression of adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 with medicamentous treatment of alpha-lipoic acid for a period of 120 days. The hypothesis is that the cascade of events causing TVP should be interrupted, and the incidence of TVP reduced. This assumption was tested using a model of cardiac transplantation in a rat, which led to the following key observations:

Successful cardiac transplantations result in an increased intimal expression of ICAM-1 and VCAM-1 in the cardiac transplants. Animals treated with alpha lipoic acid showed an obvious reduction of both the intimal proliferation and the incidence of TVP. In addition to this decelerating effect on TVP in cardiac transplants, a decreased intimal expression of the adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 was also proven. Finally the experimental setup shows - supported by numerous publications - that the antioxidant alpha lipoic acid directly or indirectly suppresses the adhesion molecules, thus creating a protective effect on the endothelium of the transplanted heart. The results of this study support the widely discussed key role of the adhesion molecules ICAM-1 and VCAM-1 in the pathogenesis of TVP. This work opens up new perspectives for urgently needed medicamentous therapy options in order to reduce the incidence of human TVP.