Kompartiment-spezifische Analyse Hypoxie-regulierter Proteine bei chronischen hypoxischen, interstitiellen und vaskulären Lungenerkrankungen des Menschen

Abstract

In der vorliegenden Arbeit wurden immunhistologische Untersuchungen anLungengewebe explantierter humaner Lungen durchgeführt und zelltypspezifischeKompartimente ausgewertet. Insgesamt wurde Lungengewebe von 8 Patienten mit IPAH,11 Patienten mit CTEPH, 15 Patienten mit UIP-Fibrose und 21 COPD-Patientenuntersucht. Als Kontrolle diente nicht-transplantiertes Lungengewebe von 15Lungenspendern. Fünf Proteine (Vimentin, Catalase, CD36, HMGB-1, FHL-1) wurden untersucht. Vonbesonderem Interesse waren der Nachweis und die Analyse der Verteilungsmuster deroben genannten Proteine. Die Resultate wurden mit Befunden aus tierexperimentellenErkrankungsmodellen verglichen. Vimentin der Gefäßmuskulatur war ausschließlich bei den COPD-Lungen vermindertimmunhistologisch nachweisbar. Eine erhöhte Immunreaktivität für Catalase im arteriellenEndothel der UIP-Fibrose-Lungen und COPD-Lungen lässt unter Berücksichtigung dertierexperimentellen Daten und der Literatur eine Hypoxie-bedingte Regulation vermuten. Die FHL-1-Proteinexpression im arteriellen Endothel der COPD-Lungen und CTEPHLungenindiziert die Hypertrophie/ Hyperplasie der Gefäßmuskulatur. Von besonderemInteresse ist jeweils eine erhöhte Immunreaktivität der Proteine Catalase, HMGB-1zyt undFHL-1 in den Alveolarepithelzellen der UIP-Fibrose-Lungen. Sie lässt einen Bezug zudem topographisch sehr nahe gelegenen alvolären Interstitien vermuten, das schon früh inden Pathomechanismus einbezogen ist. Die Expression von Catalase und von CD36 in denAlveolarmakrophagen war bei COPD-Lungen modifiziert und ließ auf Zusammenhänge anImmunfunktion und an Reparaturmechanismen schließen.Die Ergebnisse der vorliegenden Studie korrelierten in vielen Zellkompartimenten mittierexperimentellen Befunden bei chronischer Hypoxie. Diese Studie gibt Hinweise darauf,welche unterschiedlichen pathophysiologischen Prozesse den verschiederen chronischenLungenerkrankungen zu Grunde liegen und erlaubt ihre funktionelle wie auchdiagnostische Visualisierung. Auf diesen Grundlagen müssen nun weiterführendeUntersuchungen zur weiteren Entschlüsselung der jeweiligen Pathomechanismen undRegulationen folgen. The aim of the study is the analysis of hypoxia-dependent gene products in the humanlung. Therefore human lung tissue specimens from patients with IPAH (n = 8), CTEPH (n= 11), UIP-fibrosis (n = 15), COPD (n = 21) and 15 lung specimens from healthy organdonors were investigated on the protein level. The compartment-specific distribution of 5different proteins (Vimentin, Catalase, CD36, HMGB-1, and FHL-1) was examined. Theseresults were compared with pre-existent findings from animal tests with similar studydesigns. Signifiant differences of semi-quantitatively evaluated protein expression levels werefound in specific compartments for the following molecules:Vimentin was downregulated at the protein level only in vascular smooth muscle cells ofCOPD lungs. Increased levels of catalase immunoreactivity were observed in arterialendothelium of UIP-fibrosis and COPD lungs. FHl-1 protein expression in arterialendothelium of COPD and CTEPH lungs were associated with hypertrophia andhyperplasia of media smooth muscle cells. Catalase, FHL-1 and HMGB-1 proteins werefound to be upregulated in alveolar epithelium of UIP fibrosis lungs. In manycompartments analysed no changes of protein expression occured. Expression of CD 36 inalveolar macrophages was modified in COPD lungs as compared to healthy donor lungsand UIP lungs. Furthermore expression of Catalase in alveolar macrophages was modifiedin COPD lungs as compared to CTEPH lungs and IPAH lungs.Correlations between hypoxia induced pathohistological changes in animal lung specimenand human lung specimen could be found in different cell compartments. This study gives a deeper insight in the basic pathophysiological process of chronichypoxic vascular and interstitial lung disease and provides their functional anddiagnostically visualization.Based on these findings, further studies concerning regulatory pathomechanisms ofchronic lung disease should be established.