Neurologischer Langzeitverlauf des Opsoklonus-Myoklonus-Syndroms bei Kindern mit assoziiertem Neuroblastom

Abstract

Das Opsoklonus-Myoklonus-Syndrom (OMS) ist eine seltene, teils idiopatische, teils paraneoplastische, neurologische Erkrankung. Bis zu 3% der Kinder mit einem Neuroblastom erkranken am OMS. Neben akuten neurologischen Symptomen (Opsoklonien, Myoklonien, Ataxien) beklagen die Kinder vor allem Langzeitfolgen (z.B. Lernbehinderungen, Sprach-, Entwicklungs- und Verhaltensauffälligkeiten) Aufgrund des Ansprechens auf immunsuppressive Therapien und dem Nachweis von Autoantikörpern wird eine Autoimmunpathogenese angenommen. Ziel dieser Studie ist es, den neurologischen Verlauf und das neurologische Outcome von Kindern mit einem Neuroblastom und assoziiertem OMS zu beschreiben und in Abhängigkeit von Tumoreigenschaften und den erhaltenen Therapien zu untersuchen. In der vorliegenden Arbeit wurden die Daten von 41 Kindern mit OMS und assoziiertem Neuroblastom retrospektiv ausgewertet. Dabei wurden alle Patienten erfasst, die im Rahmen der Deutschen Neuroblastomstudie beginnend mit den 70er Jahren bis 31.12.2002 gemeldet wurden. Zur Objektivierung der neurologischen Symptome wurde der OMS-Score entwickelt, dieser erfasst sowohl die Akutsymptome (z.B. Opsoklonien, Myoklonien und Ataxien) als auch die Langzeitsymptome (z.B. Lernbehinderungen, Sprach-, Entwicklungs- und Verhaltensauffälligkeiten). Der OMS-Score wurde für jeden einzelnen Patienten für die Symptome initial sowie deren Verlauf nach 3 Monaten, 1, 2 und 5 Jahren bestimmt. Ausgewertet wurden neben dem neurologischen Outcome das Tumoroutcome sowie die erhaltenen Therapien. Der OMS-Score nimmt über den Zeitraum von 5 Jahren signifikant ab (p < 0,001). Hierbei zeigt sich dass Akutsymptome sich über den Zeitraum von 5 Jahren signifikant bessern (p < 0,001), nicht jedoch die Langzeitsymptome (p = 0,128). Der 5-Jahres Verlauf des OMS-Scores ist abhängig vom Erkrankungsalter, ältere Kinder haben einen signifikant niedrigeren OMS-Score (p = 0,016). Kinder, die initial oder im Verlauf Opsoklonien hatten (75,6%), hatten signifikant häufiger Myoklonien (p = 0,005) sowie einen signifikant schlechteren OMS-Score (p < 0,001), der sich jedoch auch im 5-Jahres Verlauf besserte. Ein umgehender Therapiebeginn nach Diagnosestellung des OMS hat gegenüber einem Therapiebeginn nach mehreren Monaten keinen signifikanten Einfluss auf den OMS-Score (p = 0,549). Das Neuroblastom-Tumorstadium hat keinen signifikanten Einfluss auf den 5-Jahres Verlauf des OMS-Scores (p = 0,588). Insgesamt erhielten von den 41 Patienten 25 Patienten (61,0%) eine Chemotherapie im Rahmen der Tumortherapie, 15 Patienten (36,6%) eine Immunglobulin-Therapie und 21 Patienten (51,2%) eine Kortikoid-Therapie. Bei chemotherapierten Patienten verbessert sich der OMS-Score im 5-Jahres Verlauf signifikant (p < 0,001), wohingegen bei nicht-chemotherapierten Patienten sich der OMS-Score im gleichen Zeitraum nicht signifikant verbessert (p = 0,14). Chemotherapierte Patienten haben signifikant höhere Tumorstadien (p = 0,003). Patienten, die eine Kortikoid-Therapie erhalten haben, haben einen signifikant höheren OMS-Score als Patienten, die keine Kortikoid-Therapie erhalten haben (p = 0,012), allerdings verbessert sich der OMS-Score in beiden Gruppen im 5-Jahres Verlauf signifikant (p = 0,029 bzw. p = 0,001). Patienten mit oder ohne Immunglobulin-Therapie unterscheiden sich nicht signifikant hinsichtlich des OMS-Scores (p = 0,58), in beiden Gruppen nimmt der OMS-Score im 5-Jahres Verlauf signifikant ab (p = 0,012 und p < 0,001). Patienten mit einer Kortikoid- oder Immunglobulin-Therapie erhielten diese signifikant häufiger in Kombination mit der anderen (p = 0,009). Wir haben in dieser Arbeit die neurologische Entwicklung von OMS-Patienten mit assoziiertem Neuroblastom in Abhängigkeit von Tumoreigenschaften und der angewandten Therapie am bisher größten Patientenkollektiv beschrieben. Wir konnten zeigen, dass sich die Akutsymptome im Gegensatz zu den Langzeitsymptomen im Zeitverlauf deutlich bessern. Die neurologische Symptomatik und Entwicklung ist altersabhängig, ältere Kinder haben einen niedrigeren OMS-Score. Kinder mit Opsoklonien haben eine ausgeprägtere neurologische Symptomatik, Opsoklonien treten gehäuft in Kombination mit Myoklonien auf. Wir konnten zudem zeigen, dass der Zeitpunkt des Therapiebeginns nach Diagnosesicherung des OMS keinen Einfluss auf die neurologische Entwicklung hat. Der 5-Jahres Verlauf des OMS-Scores verbessert sich in allen Therapiegruppen im Zeitverlauf signifikant, lediglich bei Patienten ohne Chemotherapie tritt keine Verbesserung des OMS-Scores im 5-Jahres Verlauf ab. Patienten, die eine Kortikoidtherapie erhalten haben, haben eine ausgeprägtere neurologische Symptomatik. Diese Patienten haben zudem häufiger eine Immunglobulingabe erhalten. Opsoclonus-myoclonus syndrome (OMS) is a rare idiopathic or paraneoplastic neurological disease in childhood, affecting 2-3% of children with neuroblastoma. OMS is characterized by acute onset of rapid and chaotic eye movements, myoclonic jerking of the limb and trunk, ataxia, speech delay, motor delay, behavioral problems and cognitive deficits. The etiology of this condition is thought to be immune mediated, immunosuppressive therapies may ameliorate the acute symptoms. The aim was to describe neurologic outcome in children with neuroblastoma and OMS relating to prognostic factors and treatment of neuroblastoma. A retrospective data collection was performed on 41 children diagnosed with neuroblastoma and opsoclonus-myoclonus untill 2002 from German Pediatric Oncology Study Group. An OMS-Score was evaluated to objectify the neurologic symptoms and outcome. The OMS-Score record the acute symptoms (opsoclonies, myoclonies, ataxia) and long term symptoms (speech delay, motor delay, behavioral problems and cognitive deficits) of OMS at diagnosis and after 3, 12, 24 and 60 month of follow-up for each patient. Correlation between OMS-Score and clinical and biological patient as well as neuroblastoma characteristics was performed. The OMS-Score decreased significantly after 5 years follow-up (p < 0,001). In contrast to the long term symptoms of OMS, the acute symptoms decreased significantly (p < 0,001). Developing of OMS-Score depends from patients age at diagnosis, older children showed a significant lower OMS-Score (p = 0,016). Childern with opsoclonies (75,6 %) showed frequently myoclonies (p = 0,005) and higher OMS-Scores (p < 0,001). The time between diagnosis and start of therapy had no effect on OMS-Score (p = 0,549), also the neuroblastoma stage (p = 0,588). 25 patients (61,0 %) recieved a chemotherapy as part of their neuroblastoma treatment, 15 patients (36,6 %) recieved an immunotherapy and 21 patients (51,2 %) recieved a corticoidtherapy. Patients with chemotherapy showed in contrast to patients without chemotherapy a significantly lower OMS-Score after 5 years follow up (p < 0,001 and p = 0,14 respectivly). Immunotherapy showed no effect on the OMS-Score (p = 0,58 respectively). Patients with corticoidtherapy had significantly higher OMS-Scores than patients without corticoidtherapy (p = 0,012), in both subgroups the OMS-Score was after 5 years follow up significantly lower (p = 0,029 and p = 0,001 respectivly). We showed on untill todays largest patient collective the neurologic long term effects of patients with OMS and neuroblastoma. Our data show, that acute symptoms of OMS decreased significantly in contrast to long term symptoms. Neurologic affection depends on patients age at diagnosis, older children showed a lower affection. Childern with opsoclonies deplore frequently myoclonies and had a higher neurological affection. Neurological development is independent from stage of neuroblastoma, time between diagnosis and start of therapy and independent from received immunotherapy. Patients with received chemotherapy showed in contrast to patients without chemotherapy a significantly lower OMS-Score after 5 years follow up. Patients with corticoidtherapy showed higher neurological affection and received frequently immunotherapy.