Biologisches Monitoring nach standardisierter Monochlorbenzol-Einwirkung : Untersuchungen zur Reevaluierung eines biologischen Arbeitsstoff-Toleranz-Wertes

Abstract

Zur Reevaluierung des BAT-Wertes von Monochlorbenzol im Blut bzw. dessen Metaboliten 4-Chlorcatechol und der isomeren Chlorphenole (2-, 3- und 4-Chlorphenol) wurden standardisierte Expositionen in Höhe des MAK-Wertes an fünf aufeinander folgenden Tagen durchgeführt, um toxikokinetische Daten zu gewinnen und mögliche kumulative Effekte aufzuzeigen. Hierzu wurden in einer Expositionskammer mit einem Volumen von 17 m³ 8 freiwillige Probanden an fünf aufeinander folgenden Tagen täglich acht Stunden einer Monochlorbenzol-Konzentration von 10 ppm (MAK-Wert) ausgesetzt. Jeweils nach vier Stunden Expositionszeit erfolgte eine 45-minütige Pause außerhalb der Expositionskammer. Fünf Probanden waren einer körperlichen Belastung (Fahrradergometrie) von 75 Watt und 2 Probanden einer körperlichen Belastung von 50 Watt über jeweils einen Zeitraum von 10 min/h ausgesetzt. Ohne körperliche Belastung wurde ein Proband exponiert. Zur Bestimmung der Invasions- und Evasionskinetik wurde täglich unmittelbar nach Expositionsende bzw. nach dem fünften Expositionstag in einem 10-minütigen Intervall über einen Zeitraum von 3,5 h eine Blutprobe entnommen. Während der gesamten Expositionszeit bis 24 h nach Ende des fünften Expositionstages wurden von den Probanden Harnproben gesammelt. Die Analytik der Proben erfolgte mittels kombinierter Gas-Chromatographie/ Massenspektroskopie. Die mittlere Monochlorbenzol-Konzentration im Blut der fünf Probanden mit einer körperlichen Belastung von 75 Watt beträgt unmittelbar nach Expositionsende 217 ± 42 µg/l. Der Wert für das 95 Perzentil beträgt 300 µg/l. Das Verhältnis zwischen den mit 75 Watt, 50 Watt belasteten Probanden und dem Probanden ohne körperliche Belastung ergibt sich zu 2,8: 1,7: 1. Nach Expositionsende nimmt die Monochlorbenzol-Konzentration der fünf mit 75 Watt je 10 min/h belasteten Probanden in einer biphasischen Elimination mit Halbwertszeiten von t1/2 = 52,7 ± 9,7 min während der ersten Stunde bzw. t1/2 = 150,3 ± 48,0 (> 1h) ab. Die Konzentration von Monochlorbenzol erreicht im Blut 45 min nach Expositionsbeginn ein "steady state"-Level. Im Harn beträgt die mittlere Konzentration an 4-Chlorkatechol nach Ende des fünften Expositionstages 150 ± 13 mg/g Kreatinin (95 Perzentil: 175 mg/g Kreatinin) im Falle der 5 Probanden mit einer körperlichen Belastung von 75 Watt je 10 min/h. Die 4-Clorkatechol-Konzentration nimmt bis zu einem mittleren Wert von 25 mg/g Kreatinin (95 Perzentil: 35 mg/g Kreatinin) zu Beginn des nächsten Expositionstages ab. Nach Ende der fünftägigen Exposition nimmt die 4-Chlorcatechol-Konzentration mit einer Halbwertszeit von t1/2 = 6,4 ± 0,3 h ab. Für das 4-Chlorphenol beträgt die entsprechende mittlere Konzentration 25 ± 2 mg/g Kreatinin (n = 5 Probanden; 95 Perzentil: 30 mg/Kreatinin). Vor Beginn des jeweilig nächsten Expositionstages werden im Mittel noch 9 ± 2 mg/g Kreatinin (95 Perzentil: 15 mg/g Kreatinin) nachgewiesen. Die Halbwertszeiten der Chlorphenole liegen bei t1/2 = 16,5 ± 2,0 h (2-Chlorphenol), t1/2 = 15,8 ± 1,3 h (3-Chlorphcnol) und t1/2 = 12,4 ± 0,8 h (4-Chlorphenol). Es wurde sowohl für Monochlorbenzol im Blut als auch für dessen Metaboliten im Harn keine Tendenz zur Akkumulation beobachtet. Aus den Ergebnissen der vorliegenden Untersuchungen sollte sich unter Berücksichtigung des 95 Perzentils ein BAT-Wert für Monochlorbenzol im Blut bzw. dessen Hauptmetaboliten 4-Chlorkatechol und 4-Chlorphenol im Harn wie folgt orientieren: Nach Schichtende: Blut: 300 µg Monochlorbenzol/l Harn: 175 mg 4-Chlorkatechol/g Kreatinin 30 mg 4-Chlorphenol/g Kreatinin Vor Schichtbeginn: Harn: 35 mg 4-Chlorkatechol/g Kreatinin 15 mg 4-Chlorphenol/g Kreatinin The aim of this study was to obtain toxicokinetic data on the absorption and elimination of monochlorobenzene (MCB) in blood and its main metabolite 4-chlorocatechol (4-ClCat) as well as on the isomeric chlorophenols (2-ClPh, 3-ClPh, and especially 4-ClPh as the main ClPh metabolite) in urine for re-evaluation of the biological tolerance (BAT) value of MCB. Eight subjects performed 8-h inhalation tests daily over five successive days in an exposure chamber, at a maximum allowable concentration at the workplace (MAK) value of 10 ppm MCB. Five and two probands carried out the test series during physical activity levels of 75 and 50 W, respectively, for 10 min/h on a bicycle ergometer, and one subject was exposed continuously while at rest. MCB and its metabolites were analyzed by gas chromatography in combination with mass spectrometry. The mean MCB blood concentration of the five subjects exposed during physical activity of 75 W was 217 ± 42 μg/l. The relationship of the mean blood concentration measured under the conditions of rest or 50 and 75 W activity levels was in a ratio of about 1:1.7:2.8. The half-life values in the first hour after ending the exposures were 53 min and 150 min for the ensuing period, with steady-state being reached after 45 min. The mean 4-ClCat concentration in urine at the end of the five days was 150 ± 13 mg/g creatinine in the case of the subjects exposed at 75 W, which decreased to 25 mg/g creatinine at the beginning of the next exposure. The analogous 4-ClPh concentrations were 25 ± 2 and 9 ± 2 mg/g creatinine. The elimination half-life values of the ClPh isomers ranged from 12.4 to 16.5 h, and the half-life of 4-ClCat was 6.4 h. There was no apparent tendency for MCB and its metabolites to accumulate in blood or urine.The results are in accordance with relevant field and laboratory studies. Taken into consideration with the 95th percentile, the evaluated BAT values should be set at levels of 300 μg MCB/l blood, 175 mg 4-ClCat/g creatinine or alternatively at 30 mg 4-ClPh/g creatinine in urine after the end of a shift. At the beginning of the next shift, the BAT values of the metabolites should be 35 and 15 mg/g creatinine, respectively.