Die Neuropathologie der frühen progressiven multifokalen Leukoenzephalopathie

Abstract

Die progressive multifokale Leukoenzephalopathie (PML) ist eineopportunistische Infektion des Zentralen Nervensystems mit dem JCPolyomavirus.Da die PML trotz verbesserter Therapiemöglichkeiten zumeistinnerhalb weniger Monate progredient bis zum Tode fortschreitet, sindAutopsiestudien von frühen Erkrankungsstadien äußerst selten und die PMLPathogeneseist nur unvollständig bekannt. Es werden neuropathologischeAutopsiefälle einer frühen PML bei einem 55-jährigen (Fall A) und einem 63-jährigen (Fall B) männlichen Patienten dargestellt. Patient A litt an einerchronischen Niereninsuffizienz, welche eine Peritonealdialyse notwendigmachte. Er verstarb nach persistierender Peritonitis und paralytischem Ileusmit anschließender Hemikolektomie im septischen Kreislaufversagen. DerPatient B litt an einer Lymphogranulomatose (Morbus Hodgkin) und hatte sichbereits einer Radio- und Chemotherapie unterzogen. Zudem bestand einZustand nach Operation eines Hodenteratoms, nach aortokoronarer Bypass-Operation und einem Aortenklappenersatz bei schwerer koronarerHerzkrankheit mit chronisch arterieller Hypertonie. Er verstarb im kardiorespiratorischenKreislaufversagen bei beidseitiger Pneumonie auf dem Bodeneiner chronischen Herzinsuffizienz. Die neuropathologische Untersuchung desGehirns zeigte in beiden Fällen makroskopisch kleine runde, graue, teilskonfluierende Herde an der Rinden-Markgrenze. Histologisch stellten sich dieEntmarkungsherde mit Astrogliose (ohne neoplastoide Astrozyten) und mitMikroglia- und Makrophageninfiltraten sowie spärlichen perivaskulärenLymphozyten dar. In einzelnen dieser makroskopisch sichtbaren Foci konntenmikroskopisch vorwiegend randlich gelegene vergrößerte Oligodendrozytengesehen werden. In einigen dieser Oligodendrozyten konnte mittels In-situ-Hybridisierung (ISH) bzw. Immunhistologie (IH) JCV-Antigen nachgewiesenwerden. Zusätzlich zeigten sich besonders in Fall A nur mikroskopischsichtbare Läsionen ohne oder mit nur leichter Entmarkung, in denen sichGFAP-positive reaktive Astrozyten und Mikrogliainfiltrate, jedoch keinevergrößerten Oligodendrozyten und keine perivaskulären Lymphozytendarstellen ließen. Diese Herde repräsentieren offenbar sehr früheGewebsveränderungen der PML. Eine produktive Infektion mit dem JC-Viruskonnte mittels ISH bzw. IH nur in Oligodendrozyten der makroskopischerkennbaren Entmarkungsherde nachgewiesen werden. Die früheMarkscheidenschädigung ohne erkennbare Beteiligung JCV-infizierterOligodendrozyten spricht dafür, dass die PML nicht einfach als Erkrankung derOligodendrozyten angesehen werden darf, sondern dass offenbar derAstroglia und möglicherweise auch der Mikroglia in der Frühphase derErkrankung eine pathogenetische Schlüsselrolle zukommen. Progressive multifocal leukoencephalopathy (PML) is an opportunistic CNSinfection by the polyomavirus JC. Although the treatment has improved, PMLmostly runs a fatal course within a few months. Therefore autopsy cases ofearly PML are exceedingly rare and the pathogenesis of the disease is onlyincompletely known. Two neuropathological autopsy cases are presented withearly PML lesions in a 55-year-old (case A) and a 63-year-old male patient(case B). Patient A had suffered from chronic renal insufficiency treated withperitoneal dialysis. He died of septic cardiovascular failure after persistentperitonitis and paralytic ileus with following hemicolectomy. Patient B hadsuffered from lymphogranulomatosis (Hodgkin´s disease) treated with radioandchemotherapy. Anamnestic data also reported surgery of testicularteratoma, aortocoronary bypass and aortic valve replacement, coronary heartdisease and arterial hypertension. He died of cardiorespiratory failure withbilateral pneumonia and chronic heart insufficiency. Neuropathologicalexamination disclosed in both cases small round, grey, sometimes confluentlesions at the border between cortex and white matter. Histologically, theselesions proved to be demyelinating foci with astrocytic gliosis and infiltrationsof microglia, macrophages and rare perivascular lymphocytes. Only a few ofthese foci showed enlarged oligodendrocytes, mostly in the periphery of thedemyelinating lesions. There were also some, only microscopically visible fociwith no or a very slight demyelination which showed GFAP-positive reactiveastrocytes and microglial infiltration, but no enlarged oligodendrocytes and noperivascular lymphocytes. These lesions obviously represent very early tissuealterations in PML. In situ-hybridization and immunhistology for JC-viruslabelled only a few cells, all of which showed morphological features ofenlarged oligodendrocytes, and therefore were exclusively found in largerdemyelinating foci. The examinations show that only oligodendrocytes areproductively infected by JC-virus in early PML. The observation of earlydemyelination without recognizable participation of JCV-infectedoligodendrocytes indicates that PML is not only a disease of oligodendrocytes,but astrocytic and microglial activation may play an important pathogeneticrole in the early PML.