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dc.contributor.advisorSander, Michael
dc.contributor.advisorAdamzik, Michael
dc.contributor.authorKoch, Christian
dc.date.accessioned2021-07-20T10:03:19Z
dc.date.available2021-07-20T10:03:19Z
dc.date.issued2019
dc.identifier.urihttps://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/139
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.22029/jlupub-84
dc.description.abstractInvasive Candida-Infektionen gefährden zunehmend Patienten im perioperativen Umfeld. Neben bakteriellen Infektionen zeigen sich invasive Pilzinfektionen in zunehmendem Maße als ursächlich für die Entstehung septischer Erkrankungen. Die chirurgische Sanierung des auslösenden Infektionsfokus sowie die frühzeitige zielgerichtete antiinfektive Therapie stellen dabei die Kernelemente einer erfolgreichen Behandlung septischer Erkrankungen dar. Durch die Fortschritte der perioperativen Medizin und eine veränderte Demographie zeigt eine große Zahl der perioperativ behandelten Patienten Risikofaktoren für die Entwicklung invasiver Pilzinfektionen. Echinocandine (Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin) werden zur primären Therapie von invasiven Candida-Infektionen bei kritisch kranken intensivmedizinisch betreuten Patienten empfohlen. In den letzten Jahren wurden mehrere Fallberichte zu hämodynamischen Nebenwirkungen der Echinocandine bei Intensivpatienten sowie tierexperimentelle Daten zu kardialen Nebenwirkungen veröffentlicht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es daher potenzielle hämodynamische Nebenwirkungen der Echinocandine zu identifizieren, ihre Pathogenese aufzuklären und mögliche Implikation für die klinische Therapie kritisch kranker Patienten mit invasiven Candida-Infektionen abzuleiten. Die durchgeführten klinischen Studien zeigten, dass bei Patienten mit intraabdomineller Sepsis in der klassischen kulturbasierten Diagnostik in 26,2% der Fälle Pilzisolate nachweisbar waren. PCR-basierte Nachweisverfahren könnten zukünftig in der Lage sein, die Diagnostik sinnvoll zu ergänzen. Weitergehend stellten sich bei Patienten mit Candida-Peritonitis das Alter, die Leukozytenzahl, der APACHE II Score und akutes Leberversagen als unabhängige Prädiktoren für eine erhöhte 30- Tage-Sterblichkeit dar. Eine frühe empirische antimykotische Therapie führte in diesem Kollektiv zu keinem Überlebensvorteil. Gründe dafür könnten unter anderem auch unerwünschte Nebenwirkungen der eingesetzten Antimykotika (z.B. Hepatotoxizität oder hämodynamische Einschränkungen) darstellen. In einem in vitro Modell isolierter Kardiomyozyten der Ratte konnten wir einen dosisabhängigen Einfluss der Echinocandine Anidulafungin, Caspofungin und Micafungin auf die Kontraktilität der Zellen nachweisen. Nachfolgend zeigte sich, dass Anidulafungin und Caspofungin nach Hochdosisapplikation im Hämodynamikmodell der Ratte eine akute hämodynamische Depression mit konsekutivem Kreislaufversagen induzieren. Die Beobachtungen waren dabei nicht mit Änderungen der mitochondrialen Enzymaktivität oder der mitochondrialen Transkripte assoziiert. Die Applikation von Micafungin führte in diesem Modell zu keinerlei hämodynamischen Veränderungen. Weiterfolgend zeigten sich nach Applikation von Anidulafungin und Caspofungin in klinisch empfohlenen Dosen in einem Endotoxinschock-Modell der Ratte im Vergleich zur Kontrolle ebenfalls eine signifikante Reduktion der kardialen Auswurfleistung sowie eine signifikant verkürzte Zeit bis zum Herz-Kreislaufversagen. In den weiterführenden Untersuchungen zu den pathophysiologischen Ursachen der beschriebenen hämodynamischen Nebenwirkungen konnten wir zeigen, dass Caspofungin in humanen Kardiomyozyten eine dosisabhängige Erhöhung des intrazellulären Kalziumspiegels bewirkt. Die Ca2+-Freisetzung erfolgt dabei aus intrazellulären, Koffein-sensitiven Speichern sehr wahrscheinlich durch Aktivierung des Ryanodin-Rezeptors. Nachfolgend zeigte eine retrospektive Analyse operativer Intensivpatienten unter primärer antimykotischer Therapie, dass Therapien mit Caspofungin und Anidulafungin im Vergleich zu Therapien mit Azolantimykotika signifikant häufiger zu hämodynamischen Beeinträchtigungen führten. Zusammenfassend sollte, abgeleitet aus unseren Ergebnissen, während der Therapie mit Echinocandin-Antimykotika bei kritisch kranken Intensivpatienten ein wichtiger Fokus auf deren hämodynamische Nebenwirkungen gelegt werden. In besonderem Maße sollte dabei die empfohlene Infusionsdauer der einzelnen Medikamente beachtet werden, um potenziell toxische Spitzenspiegel, gerade bei der Therapie kritisch kranker Patienten, zu vermeiden. Weiterhin sollten moderne Diagnoseverfahren eingesetzt werden, um Echinocandine nur bei bestätigter IC oder bei hochgradigem Verdacht auf deren Vorliegen zu verabreichen. Zusätzlich sollte die antimykotische Therapie kritisch kranker Patienten nur unter kontinuierlicher hämodynamischer Überwachung erfolgen, um potenzielle hämodynamische Veränderungen frühzeitig zu detektieren und nachfolgend erfolgreich therapieren zu können.de_DE
dc.description.sponsorshipDeutsches Zentrum für Infektionsforschung (DZIF)de_DE
dc.language.isodede_DE
dc.relation.hasparthttps://doi.org/10.1089/sur.2017.008de_DE
dc.relation.hasparthttps://doi.org/10.1111/myc.12615de_DE
dc.relation.hasparthttps://doi.org/10.1007/s00101-014-2289-8de_DE
dc.relation.hasparthttps://doi.org/10.1128/aac.04446-14de_DE
dc.relation.hasparthttps://doi.org/10.1128/aac.01766-15de_DE
dc.relation.hasparthttps://doi.org/10.1128/aac.01114-18de_DE
dc.relation.hasparthttps://doi.org/10.1007/s11096-019-00939-8de_DE
dc.subjectInvasive Mykosende_DE
dc.subjectIntensivmedizinde_DE
dc.subjectSepsisde_DE
dc.subjectAntimykotikade_DE
dc.subjectEchinocandinede_DE
dc.subject.ddcddc:610de_DE
dc.titleTherapie invasiver Candida-Infektionen in der operativen Intensivmedizin – Aktuelle Implikationen hämodynamischer Nebenwirkungende_DE
dc.typedoctoralThesisde_DE
dcterms.dateAccepted2021-02-15
local.affiliationMedizinde_DE
local.projectClinical Leave Stipendium, "Evaluation of the pathomechanism leading to echinocandin induced cardiac depression and therapeutic options"de_DE
thesis.levelthesis.habilitationde_DE


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