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dc.contributor.authorBölkow, Désirée
dc.date.accessioned2023-03-16T20:07:30Z
dc.date.available2010-12-21T09:02:24Z
dc.date.available2023-03-16T20:07:30Z
dc.date.issued2010
dc.identifier.urihttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-79295
dc.identifier.urihttps://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/14255
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13637
dc.description.abstractBAY 63-2521 ist ein von Bayer HealthCare AG (Wuppertal) entwickeltes Medikament, das in einer nicht-randomisierten, nicht verblindeten, Dosis-eskalierenden, klinischen Phase II-Studie bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer pulmonaler Hypertonie im Rahmen von Rechtsherzkatheteruntersuchungen der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Gießen und Marburg GmbH auf seine akute Wirkung bei präkapillärer pulmonaler Hypertonie untersucht wurde. BAY 63-2521 ist ein direkter Stimulator der löslichen Guanylatzyklase, die NO-unabhängig, aber Häm-abhängig aktiviert wird. Die Enzymaktivität der sGC kann NO-unabhängig gesteigert werden. Zusätzlich kann aber auch die endogene Wirkung von Stickstoffmonoxid (NO) bei niedrigem NO-Gehalt auf die lösliche Guanylatzyklase verstärkt werden. Wir verabreichten sequentiell inhaliertes NO und BAY 63-2521 als Trinklösung an 19 Patienten mit pulmonaler Hypertonie [n = 19]. In Studienphase A wurde BAY 63-2521 stündlich in steigender Dosierung von 0,5 mg + 1 mg + 1 mg = Zieldosis 2,5 mg [n = 2] oder in der Dosierung 1 mg + 2 mg + 2 mg = Zieldosis 5 mg [n = 2] verabreicht. Hierbei stellte sich eine maximale gut tolerierte Dosis von 2,5 mg heraus. In Studienphase B wurde BAY 63-2521 als Einmaldosierung von 1 mg bei 5 Patienten sowie von 2,5 mg bei 10 Patienten appliziert. Hierbei zeigte die Substanz ein gutes Sicherheitsprofil. Die hämodynamische Reaktion dieser Patienten wurde mit denen der Vergleichsgruppe, die mit inhalativem NO und oralem Sildenafil- einem PDE-5 Inhibitor- untersucht wurden, verglichen. In der Vergleichsgruppe wurden Patienten mit pulmonaler Hypertonie bei äquivalenten Grunderkankungen, PH-Kriterien und medikamentösen Vortherapien zum BAY 63-2521-Kollektiv ausgewählt. Einschlusskriterium für die Teilnahme an der BAY 63-2521 Studie war das Vorliegen einer pulmonal-arteriellen Hypertonie (PAH), einer pulmonalen Hypertonie aufgrund einer interstitiellen Lungenerkrankung (ILD) oder aufgrund von chronischen Thromboembolien (CTEPH) entsprechend der Gruppe 1, 3 und 4 der klinischen Venedig-Klassifikation pulmonaler Hypertension. Die vorliegende Studie zeigte eine potente, dosisabhängige pulmonale und systemische Vasodilatation durch BAY 63-2521. Begleitend kam es zu einer deutlichen Steigerung und Normalisierung des in Ruhe meist eingeschränkten Herzzeitvolumens infolge der Entlastung des rechten Ventrikels durch die pulmonale Widerstandssenkung. Dieser Zugewinn an Kreislaufleistung kompensierte die systemische Vasodilatation ohne zusätzlichen deutlich signifikanten Herzfrequenzanstieg oder starke reflektorische Sympathikusaktivierung. BAY 63-2521 wurde in Dosierungen bis 2,5 mg gut vertragen, bei Gabe von kumulativ 5 mg BAY 63-2521 in Studienphase A kam es einmalig zu einer asymptomatischen, spontan reversiblen Hypotension. Daher wählten wir in Studienphase B eine Einmaldosierung von 2,5 mg aus, um die Effizienz und Wirksamkeit von BAY 63-2521 zu zeigen. Die minimale wirksame Einmaldosierung von BAY 63-2521 war 1 mg.Die Messung der intrapulmonalen Ventilations-/Perfusionsverteilung mittels Multiple Inert Gas Elimination Technique (MIGET) zeigte eine geringfügige Erhöhung des Shuntflusses und der low-V/Q Areale durch BAY 63-2521. Dies hatte jedoch keine Auswirkungen auf die Blutgase, die Oxygenierung, den Gasaustausch und das Ventilations-/Perfusionsverhältnis. Während der Studienphase wurden im Dosisbereich bis 2,5 mg keine klinisch relevanten oder gar schweren Medikamentennebenwirkungen beobachtet. Laborchemische Parameter und elektrokardiografische Befunde wurden nicht verändert durch die Applikation von BAY 63-2521.Zusammenfassend konnten in dieser limitierten Studie ein gutes Sicherheitsprofil, eine gute Tolerabilität und gute klinische Effekte von BAY 63-2521 gefunden werden. BAY 63-2521 beeinflusst über die direkte NO-unabhängige Stimulation der löslichen Guanylatyklase den NO-sGC-cGMP Signalweg und führt somit zu einer Reduktion des pulmonalen Gefäßwiderstandes und über eine Rechtsherzentlastung zu einer Verbesserung des Herzzeitvolumens bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer pulmonaler Hypertonie. BAY 63-2521 stellt eine neue medikamentöse Therapieoption dar und weist ein großes therapeutisches Potential in der Behandlung von pulmonalen Gefäßerkrankungen auf.de_DE
dc.language.isode_DEde_DE
dc.rightsIn Copyright*
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/page/InC/1.0/*
dc.subjectPulmonale Hypertoniede_DE
dc.subjectsGC Stimulatorde_DE
dc.subjectBAY 63-2521de_DE
dc.subject.ddcddc:610de_DE
dc.titleMedikamentöse Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase durch den sGC Stimulator BAY 63-2521 zur Behandlung der pulmonalarteriellen Hypertoniede_DE
dc.typedoctoralThesisde_DE
dcterms.dateAccepted2010-12-14
local.affiliationFB 11 - Medizinde_DE
thesis.levelthesis.doctoralde_DE
local.opus.id7929
local.opus.instituteZentrum für Innere Medizin, Medizinische Klinik und Poliklinik IIde_DE
local.opus.fachgebietMedizinde_DE


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