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dc.contributor.authorJablonska, Ewa Danuta
dc.date.accessioned2023-03-16T20:07:32Z
dc.date.available2011-01-10T13:25:04Z
dc.date.available2023-03-16T20:07:32Z
dc.date.issued2010
dc.identifier.isbn978-3-8359-5693-3
dc.identifier.urihttp://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-79588
dc.identifier.urihttps://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/14259
dc.identifier.urihttp://dx.doi.org/10.22029/jlupub-13641
dc.description.abstractIdiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is a rare, chronic, progressive interstitial lungdisease characterized by abnormal and excessive deposition of fibrotic tissue in thepulmonary interstitium. Elevated procoagulant and decreased fibrinolytic activities havebeen observed in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid from IPF patients. Alterations ofalveolar haemostatic balance, mainly due to increased expression of tissue factor (TF),factor VII (FVII) and plasminogen activator inhibitor 1 (PAI-1), and decreased synthesisof urokinase (u-PA) promote fibrin deposition in the alveolar compartment. Moreover,cellular activities of coagulation factors also potentiate fibrotic responses in the lungsthrough stimulation of fibroblast proliferation and differentiation, production ofprofibrotic cytokines and increased deposition of extracellular matrix components.Coagulation factor XII (FXII) is a key component of the intrinsic blood coagulationpathway involved in coagulation, fibrinolysis and inflammation. Active FXII (FXIIa)converts factor XI (FXI) into activated FXI (FXIa) and prekallikrein (PK) into kallikrein(KLK). Consequently, FXI activation culminates in a series of proteolytic reactionsresulting in thrombin generation and the release of the proinflammatory and vasodilatorybradykinin (BK).The implication of the extrinsic coagulation pathway in the pathogenesis ofpulmonary fibrosis has been well described, however the potential role of intrinsiccoagulation factors, namely FXII, FXI and high molecular weight kininogen (HMWK),has never been reported in the pathomechanisms of chronic fibroproliferative lungdiseases. The present study was undertaken to evaluate the contribution of the intrinsiccoagulation pathway in the pathogenesis of IPF.Increased expression of FXII, FXI and HMWK and elevated activity of FXIIa weredetected in the lungs of bleomycin-treated mice as well as of IPF patients. The strongestimmunoreactivity of FXII was observed in fibroblasts and on the surface of alveolarepithelial type II cells (ATII). In vitro experiments identified FXIIa as a potent mitogenfor primary murine lung fibroblasts. FXIIa mitogenic activity was mediated by the a51-integrin and the u-PA receptor (uPAR), since a blockade of these molecules abolishedFXIIa-induced cell proliferation. Moreover, FXII-dependent induction of lung fibroblastproliferation was attenuated by the pharmacological blockade of the extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 pathway. In line with in vitro data, FXII knockout mice werefound to be protected against bleomycin-induced fibrosis and intratracheal application ofFXIIa inhibitor strongly reduced a fibrotic response after bleomycin administration. Thelack in reduction of fibrotic responses in bradykinin receptor 1/2 deficient mice indicatedthat BK did not mediate FXII profibrotic properties.Although regulation of FXII expression by estrogen in hepatocytes is welldescribed, no data are available about regulation of FXII synthesis in cells other thanhepatocytes. Interestingly, human lung fibroblasts (HLF) were found to express FXII in aregulated manner. Treatment of HLF with Transforming growth factor-ß1 (TGF-ß1)induced FXII production in a time-dependent manner. The intracellular mechanism bywhich TGF-1 stimulates FXII expression was investigated and the respective FXIIpromoter region necessary for TGF-1 mediated FXII production was characterized.In conclusion, these findings identified FXII/FXIIa, apart from its possible role ascoagulation factor in the alveolar compartment, as a novel profibrotic factor that maycontribute to the development of lung fibrosis by potentiating proliferation of lungfibroblasts. Therefore, FXII and its downstream signaling pathway in lung fibroblastsshould be considered as a novel target for therapeutic intervention in pulmonary fibrosis.en
dc.description.abstractDie idiopathische Lungenfibrose (IPF) ist eine seltene, chronisch progressivverlaufende, interstitielle Lungenerkrankung, die durch übermäßige Deposition vonfibrotischem Gewebe im Interstitium charakterisiert ist. In der bronchoalveolärenLavageflüssigkeit von IPF Patienten finden sich erhöhte prokoagulatorische underniedrigte fibrinolytische Aktivitäten. Veränderungen der alveolaren Homöostase,hauptsächlich verursacht durch vermehrte Expression von Gewebsfaktor (Tissue factor,TF), Faktor VII und Plasminogen Aktivator Inhibitor 1 (PAI-1), sowie verminderteSynthese von Urokinase (u-PA), verstärken die Fibrinablagerungen in den Alveolen.Zusätzlich steigern die Gerinnungsfaktoren die fibrotische Reaktion der Lunge durchStimulation der Dedifferenzierung und Proliferation von Fibroblasten, Produktion vonpro-fibrotischen Zytokinen und extrazellulären Matrixkomponenten.Gerinnungsfaktor XII (FXII) spielt eine Schlüsselrolle in der intrinsischenGerinnungskaskade während der Koagulation, Fibrinolyse und Inflammation. FXIIaaktiviert Faktor XI (FXI) zu Faktor XIa (FXIa) und Prekallikrein (PK) zu Kallikrein(KLK). In der Folge kommt es zu einer Serie von proteolytischen Reaktionen, die zurSynthese von Thrombin und zur Freisetzung des proinflammatorisch und vasodilatorischwirkenden Bradykinins (BK) führen.Die Bedeutung des extrinsischen Gerinnungssystems für die Pathogenese derLungenfibrose ist relativ gut erforscht. Eine potentielle Rolle für intrinsischeGerinnungsfaktoren, wie FXII, FXI und hochmolekulares Kininogen (HMWK), wurdedagegen noch nicht im Hinblick auf den Pathomechanismus chronisch fibroproliferativerLungenerkrankungen untersucht. Ziel dieser Arbeit war daher die Evaluation derBedeutung des intrinsischen Gerinnungssystems für die Pathogenese der IPF.Sowohl in den Lungen Bleomycin-behandelter Mäuse als auch von IPF Patientenwar die Expression von FXII, FXI und HMWK, sowie die Aktivität von FXII erhöht. Diestärkste Reaktivität von FXII fand sich in Fibroblasten und an der Oberfläche vonAlveolarepithelzellen vom Typ II (ATII). In vitro Experimente identifizierten FXIIa alspotentes Mitogen für primäre murine Lungenfibroblasten. Da die Inhibierung von a5ß1-Integrin und dem Urokinaserezeptor (uPAR) ausreichte, um die FXII-vermittelteProliferation von Fibroblasten aufzuheben, konnten diese Moleküle als übergeordneteMediatoren identifiziert werden. Daneben konnte auch eine pharmakologischeInhibierung des extracellular signal-regulated kinase (ERK) 1/2 Signalweges die FXIIabhängigeProliferation pulmonaler Fibroblasten hemmen.In Übereinstimmung mit den in vitro Daten, waren FXII Knockout-Mäusegeschützt gegen eine Bleomycin-induzierte Fibrose. Daneben konnte auch eineintratracheale Applikation von FXIIa Inhibitor in Bleomycin-behandelten Mäusen diefibrotische Reaktion signifikant hemmen. Da bei Bradykininrezeptor 1/2-defizientenMäusen keine Verringerung der fibrotischen Reaktion auftrat, scheint FXII auf diesemWeg keine Wirkung zu entfalten.Während in Hepatozyten die Regulation der FXII Expression durch Östrogenbeschrieben ist, gibt es zurzeit keine Daten für andere Zelltypen. Interessanterweiseexprimieren humane Lungenfibroblasten (HLF) FXII, weshalb hier die Regulation derFXII Expression genauer untersucht wurde. Die Behandlung von HLF mit TGF-ß1 führtedabei zu einem zeitabhängigen Anstieg der Expression von FXII. Durch weitereUntersuchungen zum intrazellulären Mechanismus konnten die spezifischen Stellen inder Promoterregion charakterisiert werden.Zusammengefasst identifizieren diese Ergebnisse FXIIa als neuen pro-fibrotischenFaktor, der, unabhängig von seiner möglichen Gerinnungsaktivität im Alveolarraum, übereine verstärkte Proliferation von Lungenfibroblasten entscheidend zur Entstehung derLungenfibrose beiträgt. Daher bieten sich FXII und seine nachgeschalteten Signalwegeals neue Angriffspunkte in der Therapie der Lungenfibrose an.de_DE
dc.language.isoende_DE
dc.rightsIn Copyright*
dc.rights.urihttp://rightsstatements.org/page/InC/1.0/*
dc.subject.ddcddc:570de_DE
dc.titleRole of intrinsic coagulation pathway in the pathogenesis of idiopathic pulmonary fibrosisen
dc.title.alternativeDie Rolle der intrinschen Koagulation in der Pathogenese der idiopathischen Lungenfibrosede_DE
dc.typedoctoralThesisde_DE
dcterms.dateAccepted2010-11-29
local.affiliationFB 11 - Medizinde_DE
thesis.levelthesis.doctoralde_DE
local.opus.id7958
local.opus.instituteInstitut für Biochemiede_DE
local.opus.fachgebietMedizinde_DE
local.source.freetextGiessen : VVB Laufersweilerde_DE


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