Einfluss von NO und Iloprost auf pulmonal vaskuläre Effekte akuter und chronischer alveolärer Hypoxie

Abstract

Die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion (HPV) erlaubt der Lunge die Perfusion der lokalen Ventilation anzupassen. Dies geschieht durch gezielte Vasokonstriktion der entsprechenden Lungengefäße in Arealen alveolärer Hypoxie. Dieses Prinzip ist auch als von Euler-Liljestrand-Mechanismus bekannt. Bei Persistieren einer chronischen, generalisierten Hypoxie kommt es zu einem sog. Remodelling , bei der es zu einer Hypertrophie und Hyperplasie der Media der Pulmonalgefäße kommt. Dieser Zustand bedingt einen erhöhten pulmonalvaskulären Widerstand, zu dem auch eine Daueraktivierung der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion beitragen kann. Im Gefolge kommt es zu einer Rechtsherzhypertrophie.Frühere Studien haben widersprüchliche Ergebnisse in Bezug auf den Effekt von chronischer alveolärer Hypoxie auf die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion gezeigt. Einige Studien zeigten eine Hemmung, andere ein Persistieren oder eine Verstärkung der Stärke der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion nach chronischer alveolärer Hypoxie. Ziel dieser Dissertation war es zugrunde liegende Mechanismen sowie die Effekte von NO und Iloprost auf akute und chronische Effekte einer chronischen Hypoxieexposition am Kaninchen zu untersuchen. Darüber hinaus sollten Synergieeffekte einer Kombinationstherapie zur Behandlung der pulmonalen Hypertonie untersucht werden. Die Vasokonstriktion auf eine akute hypoxische Ventilation wurde innerhalb von 5 Tagen chronischer normobarer Hypoxie (1-42 Tage, 10% O2) herunterreguliert und änderte sich nicht mehr im Verlauf der chronischen normobaren hypoxischen Tierhaltung wohingegen die Vasokonstriktion auf das Thromboxanmimetikum U-46619 erhalten blieb. Die Herunterregulation der Stärke der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktion war unabhängig vom pulmonalen NO-System, gemessen am exhalierten NO, sowie dem Effekt von NG-Monomethyl-L-Arginin. Die chronische normobare hypoxische Tierhaltung führte zu einer Rechtsherzhypertrophie sowie zu einer Steigerung des pulmonalarteriellen Drucks in vivo. Die Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie mit kontinuierlicher NO-Inhalation (15ppb) während der chronischen normobaren hypoxischen Tierhaltung (42 Tage, 10% O2) führte zu einer Reduktion der Rechtsherzhypertrophie sowie zu einer Erhaltung der Vasokonstriktionsstärke auf eine akute hypoxische Ventilation, aber zu keiner pulmonalarteriellen Drucksenkung. Diese Veränderungen waren unabhängig von der endogenen NO-Synthese der Lunge.Es konnte gezeigt werden, dass eine präventive Therapie der pulmonalarteriellen Hypertonie mit dem Prostazyklin-Derivat Iloprost vor einer hypoxieinduzierten pulmonalen Hypertonie schützt, die Rechtsherzhypertrophie bei der hypoxieinduzierten pulmonalarteriellen Hypertonie jedoch nicht reduzierte. In Bezug auf die hypoxische pulmonale Vasokonstriktion konnte die Verringerung der hypoxischen pulmonalen Vasokonstriktionsstärke durch die seperate NO-Inhalation oder die kombinierte Therapie mit intravenösem Iloprost wiederhergestellt werden, nicht aber durch die separate Gabe von Iloprost. Dieses konnte nicht auf Veränderungen des NO-Systems zurückgeführt werden.Es ergaben sich keine Synergieeffekte bei einer Kombinationstherapie mit Iloprost und NO. Die vorliegende Arbeit zeigte zu dem, dass kombinierte Therapien in Bezug auf die pulmonalarterielle Hypertonie mit unterschiedlichen Vasodilatatoren eventuell auch nachteilige Effekte haben können und dass die charakteristischen Parameter einer hypoxieinduzierten pulmonalen Hypertonie, wie Rechtsherzhypertrophie, pulmonalarterieller Druck und hypoxische pulmonale Vasokonstriktion unter chronischer normobarer hypoxischer Tierhaltung nicht notwendigerweise funktionell gekoppelt sind. The mechanism of hypoxic pulmonary vasoconstriction (HPV) enables the lung to adapt perfusion to local ventilation. Within hypoxic areas of the lung, precapillary vessels constrict and thus blood flow is directed into better ventilated, normoxic areas to ensure optimum oxygenation of the blood. This principle is also known as the von Euler-Liljestrand mechanism. Under conditions of chronic, generalised hypoxia, however, in addition to HPV a vascular remodelling process can occur, characterized by hypertrophy and hyperplasia of the media of the pulmonary arterial vessels. This condition causes an increased pulmonary vascular resistance with possible contribution of a permanent activation of hypoxic pulmonary vasoconstriction. As a consequence, right ventricular hypertrophy (Cor pulmonale) occurs. Previous studies have indicated contradictory results concerning the effect of chronic alveolar hypoxia on hypoxic pulmonary vasoconstriction. Several studies showed an inhibition, others a persistence or an intensification of hypoxic pulmonary vasoconstriction after chronic alveolar hypoxia. The aim of this dissertation was to investigate the effects of chronic hypoxia on hypoxic pulmonary vasoconstriction in a rabbit model, as well as the effects of NO and Iloprost on acute and chronic effects of hypoxic exposition. Furthermore, possible synergetic effects of a combination therapy for the treatment of hypoxia-induced pulmonary hypertension were examined. The vasoconstrictive response to an acute hypoxic ventilation was reduced within five days of normobaric hypoxia (1-42 days, 10% O2) and did not change in the course of chronic normobaric hypoxic animal exposure (10% O2), whereas the vasoconstrictive response to the thromboxane mimetic U-46619 was preserved. The downregulation of the hypoxic pulmonary vasoconstriction was independent of the pulmonary NO system as measured by the amount of exhaled NO as well as the effects of a pharmacological blockage of NO synthesis by NG-Monomethyl-L-Arginin. Chronic normobaric hypoxic animal exposure (42 days, 10% O2) caused right ventricular hypertrophy, as well as an increase of the pulmonary arterial pressure in vivo. Therapy with a constant inhalation of NO (15ppb) in the course of a chronic normobaric hypoxic animal exposure (42 days, 10% O2) led to a reduction of right ventricular hypertrophy while maintaining vasoreactivity to acute hypoxic ventilation, but did not lead to a decrease of pulmonary arterial pressure. These alterations were independent of the endogenous pulmonary NO system.It could be proved that a therapy of pulmonary arterial hypertension with the prostacycline derivative Iloprost prevented hypoxia-induced pulmonary hypertension whereas it could not reduce right ventricular hypertrophy. Concerning hypoxic pulmonary vasoconstriction, a reduction of the intensity of hypoxic pulmonary vasoconstriction could be restored by inhalation of NO alone or a combined therapy with intravenous Iloprost but not by sole application of Iloprost. This fact could not be attributed to the NO metabolism. No synergetic effects of a combination therapy of Iloprost and NO were observed. Furthermore, the current study indicates that combination therapies of pulmonary arterial hypertension with different vasodilators can also have unfavourable effects at least in rabbits and that the characteristic parameters of hypoxia induced pulmonary hypertension like right ventricular hypertrophy, pulmonary arterial hypertension, and hypoxic pulmonary vasoconstriction are not necessarily fully linked.