Nichtinvasive Frühdiagnostik der pulmonal arteriellen Hypertonie bei Patienten mit den Risikoerkrankungen systemische Sklerodermie und hereditäre hämorrhagische Teleangiektasie

Abstract

Die pulmonal arterielle Hypertonie (PAH) ist eine chronisch progrediente pulmonalvaskuläre Erkrankung, die mit permanent erhöhten Blutdrücken und Widerstandswerten in der Lungenstrombahn einhergeht. PAH tritt allein-, jedoch häufiger als Komplikation von systemischen Erkrankungen auf.Die systemische Sklerodermie (SSc) ist eine Risikoerkrankung für die Entstehung einer pulmonal arteriellen Hypertonie (PAH), auch bei Patienten mit Hereditärer Hämorrhagischer Teleangiektasie (HHT) lässt sich empirisch gehäuft PAH feststellen. Unbehandelt ist die Prognose von PAH schlecht, so dass eine frühe Diagnose bzw. Therapie der PAH wichtig ist. Bei Sklerodermiepatienten wird bereits ein jährliches Screening auf PAH mit Hilfe der Ruheechokardiographie empfohlen, während bei HHT bislang routinemäßig nur auf intrapulmonale Shunts (PAVM) untersucht wird. Untersuchungen des Patienten in Ruhe lassen nur permanent erhöhte Blutdrücke der Lungenstrombahn erkennen (manifeste PAH). Belastungsuntersuchungen bieten die Möglichkeit überhöhte pulmonale Blutdrücke unter Stress, im Sinne einer belastungsinduzierten Hypertonie (bPAH) erkennen. Diese stellt wahrscheinlich die frühe Form einer manifesten PAH dar.Wir untersuchten 68 SSc- und 20 HHT Patienten mit Hilfe der echokardiographischen pulmonalen Blutdruckmessung auf manifeste PAH (systolischer pulmonal arterieller Druck = sPAP > 50 mmHg in Ruhe). Nach Ausschluss manifester PAH wurde der sPAP zusätzlich unter körperlicher Belastung (Fahrradergometrie) und zweistündiger progressiver Hypoxie gemessen, um das Vorliegen einer bPAH feststellen zu können.Alle HHT Patienten wurden zusätzlich auf eine, der HHT zugrunde liegenden Mutation-, sowie mit Hilfe der Kontrastmittelechokardiographie auf die Existenz von PAVM untersucht.Bei 35 SSc- und 4 HHT Patienten zeigte sich in der Ruhechokardiographie ein pathologisch erhöhter sPAP im Sinne einer manifesten PAH (durchschnittlich 74 (24)mmHg. Weitere Untersuchungen auf belastungsinduzierte PAH (bPAH) entfielen bei diesen Patienten dementsprechend. Die übrigen wurden auf das Vorliegen einer bPAH gescreent. Eine bPAH wurde diagnostiziert, wenn der systolische pulmonal arterielle Blutdruck (sPAP) in beiden Untersuchungen auf über 40 mmHg anstieg, oder, in nur einer Untersuchung 40 mmHg überschritt, jedoch dabei der maximale pulmonale Blutdruck im Vergleich zur maximalen Sauerstoffaufnahme unverhältnismäßig stark anstieg (sPAPmax/VO2max Quotient > 0,6).Bei 17 SSc Patienten und 11 HHT Patienten wurde ein normaler sPAP (< 40 mmHg unter Stress) sowohl in Ruhe, als auch im Screening auf bPAH unter körperlicher Belastung (sPAP 34 bzw. 38 mmHg) und unter Hypoxie (sPAP 30 bzw. 36 mmHg) gemessen. Das Verhältnis von maximalem sPAP bei Fahrradergometrie (sPAPmax) zu maximaler Sauerstoffaufnahme (VO2max) blieb mit 0,49 bzw. 0,48 unterhalb des Grenzwertes von 0,6.16 SSc- und 5 HHT Patienten zeigten einen normalen sPAP in Ruhe (sPAP 26 bzw. 28), jedoch eine hypertensive Reaktion unter Belastung (sPAP 47 mmHg bzw. 42) und unter Hypoxie (sPAP 54 bzw. 49 mmHg). Das Verhältnis sPAPmax/VO2max war zudem mit 0,76 bzw. 0,79 pathologisch und es wurde damit die Diagnose bPAH gestellt.Bei 14 der 20 HHT Patienten ließ sich eine Mutation im Endoglin-Gen-, bei den übrigen 6 Patienten eine Mutation im Alk-1-Gen nachweisen. Wir identifizierten 4 Patienten mit manifester PH, darunter 2 Patienten (beide mit Endoglin Mutation) mit rezidivierenden Thromboembolien und 2 Patienten (beide mit Alk-1- Mutation) mit hepatischer Manifestation der HHT. Zwei Patienten benötigten spezifische pulmonal vasoaktive Therapien mit Sildenafil bzw. Bosentan. Eine weitere Patientin wurde mit Embolisation einer hepatischen arteriovenösen Malformation (HAVM) bei hyperzirkulatorischer PH behandelt. PAVM wurden bei 8 Patienten (7 mit Endoglin und 1 mit Alk-1 Mutation) gefunden, darunter auch 2 Patienten mit manifester PH.Die nicht invasive Untersuchung pulmonaler Hämodynamik unter körperlicher Belastung und Hypoxie bei SSc- und HHT Patienten ermöglicht die Diagnose belastungsinduzierter PAH.Zwischen den Sklerodermiepatienten ohne PAH (Gruppe Normal ) und mit bPAH (Gruppe bPAH ) ließ sich kein Unterschiede bezüglich Sklerodermiesubtyp, Alter, Dauer der Erkrankung oder Geschlecht nachweisen.Patienten mit HHT sollten auf das Vorliegen von PAVM als auch PH mittels Echokardiographie untersucht werden. Beim Vorliegen einer manifesten PH sollten andere Erkrankungen, insbesondere Leberbeteiligung oder chronische Thromboembolien, unabhängig von der zugrunde liegenden Genmutation in Betracht gezogen werden. Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a chronic, progressive pulmonary vascular disease, characterised by a permanently elevated blood pressure and resistance in pulmonary circulation. PAH can present as idiopathic disorder, but more likely as a complication of systemic disease.Among them systemic Sclerosis (SSc) is disease with the highest prevalence for PAH. But PAH is also frequently seen in Hereditary Hemorrhagic Telangiectasia (HHT). As untreated PAH carries a very poor prognosis, early diagnosis and therapy is warranted. An annual screening for PAH in scleroderma patients is already implemented, using echocardiography at rest. In HHT only screening for intrapulmonary shunt (PAVM) is recommended so far.Permanent elevated blood pressure in pulmonary circulation (manifest PAH) can be shown on examination of patients at rest. Examinations of patients during stress provide the opportunity to identify an abnormal increase of pulmonary blood pressure in terms of stress induced PAH (bPAH). bPAH is likely to identify an early form of manifest PAH.We examined 68 SSc- und 20 HHT patients at rest using echocardiography to assess pulmonary blood pressure (sPAP = systolic pulmonary arterial pressure) and to detect manifest PAH (sPAP > 50 mmHg). After the exclusion of manifest PAH, sPAP was measured during physical examination and hypoxia in order to discover bPAH.In addition, all HHT patients were examined of underlying mutation and, using echocardiography with contrast agent, of the existence of PAVM.Among 35 SSc patients and 4 HHT patients in the echocardiography at rest a pathologically increased sPAP of 74 (24) (or 63-81) mmHg in terms of manifest PAH was revealed. Further studies on bPAH among these patients were not carried out. The remainder was screened of the presence of a bPAH.bPAH was diagnosed when the systolic pulmonary arterial blood pressure (sPAP) increased by more than 40 mmHg in both examinations or when 40 mmHg exceeded in one examination, although the maximum pulmonary blood pressure in comparison to the maximal oxygen uptake increased disproportionately (sPAPmax / VO2max ratio > 0.6).Among 17 SSc patients and 11 HHT patients a normal sPAP (< 40 mm Hg under stress) at rest as well as in screening of bPAH under physical excercise (sPAP 34 and 38 mmHg) and under hypoxia (29 sPAP and 36 mmHg) was measured. At 0.49 or 0.48, the ratio between maximum sPAP using bicycle ergometry (sPAPmax) and the maximal oxygen uptake (VO2max) remained below the limit of 0.6.16 SSc patients and 5 HHT showed a normal sPAP at rest (sPAP 26 and 28), however, a hypertensive response during exercise (sPAP 47 mmHg and 42) and hypoxia (54 or 49 mmHg sPAP). Besides, the ratio of sPAPmax/VO2max within 0.76 or 0.75 was pathologic and as a result the diagnosis bPAH was confirmed.14 of the 20 HHT patients had a mutation in the endoglin gene, detected in the remaining 6 patients, a mutation in the alk-1 gene. We identified 4 patients with manifest PH, including 2 patients (both with endoglin mutation) with recurrent thromboembolism, and 2 patients (both with alk-1 mutation) with hepatic manifestation of HHT. Two patients required specific pulmonary vasoactive therapy with sildenafil or bosentan. Another patient was treated with embolization of hepatic arteriovenous malformation (HAVM) at hyperzirkulatorischer PH. PAVM were observed in 8 patients (7 with 1 and endoglin with alk-1 mutation) are found, including two patients with manifest PH.The non-invasive evaluation of pulmonary hemodynamics during exercise and hypoxia in SSc and HHT patients allows the diagnosis of exercise-induced PAH.Between SSc patients without PAH (group "Normal") and with bPAH (group "bPAH") no differences regarding Sklerodermiesubtyp, age, duration of disease detected or gender were found.Patients with HHT should be investigated for the presence of PAVM and PH by echocardiography. In the presence of manifest PH, other diseases, especially chronic liver involvement or thromboembolism, are drawn independently of the underlying genetic mutation into account.