Der Einfluss des Actin-binding Rho activating proteins (Abra) auf Arteriogenese und Angiogenese im ischämischen Maus Hinterlaufmodell

Abstract

Kardiovaskuläre Erkrankungen sind von erheblicher medizinischer und volkswirtschaftlicher Relevanz. Daher ist die Entwicklung innovativer und effektiver Therapieoptionen auf diesem Gebiet vom größten wissenschaftlichen Interesse. Ein neuer therapeutischer Ansatzpunkt ist die Stimulation des Wachstums arterio-arteriolarer Kollateralgefäße durch Arteriogenese. Durch das so induzierte endogene Gefäßwachstum könnten chronische Gefäßstenosen überbrückt werden. In vorangegangenen Studien stellte sich das Gen Abra als vielversprechender Kandidat heraus. Deshalb wurde in der hier vorliegenden Dissertation das Potenzial von Abra zur Beeinflussung der Arteriogenese mit Hilfe gendefizienter Mäuse (Abra-/- Mäuse) sowie verschiedenen molekularbiologischen, biochemischen und histologischen Verfahren untersucht.Im ischämischen Hinterlaufsmodell wiesen nach dem Verschluss der Femoralarterie verschiedene Parameter auf ein reduziertes Wachstum von Kollateralarterien hin. So war die Perfusion im Hinterlauf als Maß der Transportleistung der Kollateralgefäße in den Abra-/- Mäusen im Vergleich zu WT Kontrolltieren genau wie die distale Sauerstoffsättigung signifikant reduziert. Als klinischer Parameter wurde der Score der aktiven Fußbewegung erhoben, dieser bestätigte die Hinweise ebenso. In morphometrischen Analysen aus Gewebspräparaten der Mm. adductorii war eine reduzierte Kaliberzunahme der Kollateralgefäße im Vergleich zu Gewebe aus WT Kontrolltieren festzustellen. Zugleich zeigte sich eine diskret, aber nicht signifikant erhöhte Kapillardichte in den Mm. gastrocnemii der Abra-/- Mäusen, es war also in beiden Versuchsgruppen kein relevanter angiogener Stimulus vorhanden. Auch post mortem Angiographien unterstrichen optisch eine Verminderung in Anzahl und Durchmesser der gewachsenen Kollateralgefäße bei Abra-/- Mäusen.Zusammengefasst zeigen die Daten dieser Arbeit, dass unter Abwesenheit von Abra das Wachstum von Kollateralen nach Femoralisligatur signifikant reduziert ist, aber nicht vollständig zum Erliegen kommt. Daraus kann auf eine wichtige Rolle von Abra für das Wachstum von Kollateralgefäßen im Falle arterieller Stenosen geschlossen werden. Cardiovascular diseases are of increasing medical and economic importance. Therefore, developing innovative and effective therapies are of outstanding scientific interest. A new possible therapeutic option is stimulating the growth of arterio-arteriolar collaterals by means of arteriogenesis. By inducing endogen vessel growth chronic stenosis might be bypassed. In previous studies a gene called Abra turned out to be a promising candidate. For this reason, in this dissertation the potential of Abra to influence arteriogenesis was analyzed in different molecular biological, biochemical and histological ways.Different parameters pointed to a reduced collateral growth after occlusion of the femoral artery in the mouse model of hindlimb ischemia. For instance, perfusion in the hindlimb as well as distal oxygen saturation was significant reduced in abra mice compared to littermates, which underlines the diminished transport capacity of knockout collaterals. The clinical parameter of active foot movement verified this observation. Furthermore, morphometric analyses of tissue samplings in Mm. adductorii showed a reduced calibre increase of collateral vessels compared to the results of the wild-type group. At the same time appeared a not significant higher capillary density in the Mm. gastrocnemii of abra mice, which confirms the absence of an angiogen stimulus in both groups. In addition, post mortem angiographies emphasize a reduction in number and diameter of growing collaterals in abra-/- mice.To draw a conclusion, the data of this study suggest a significant reduction of collateral growth after femoral artery occlusion in the absence of abra, but not a complete deficit. This means, abra occupies a central position in the pathway of growing collateral vessels in the case of artery stenosis.