Prospektiv randomisierte multizentrische Studie zur Therapieoptimierung von Rezidiven fortgeschrittener progredienter niedrigmaligner Non Hodgkin Lymphome und Mantelzell Lymphome : Bendamustin plus Rituximab versus Fludarabin plus Rituximab

Abstract

Diese prospektiv randomisierte multizentrische Phase-III Studie wurde im September 2003 initiiert und nach den Richtlinien der Good Clinical Practice durchgeführt.Der Beweggrund für diese Untersuchung resultierte aus den vielversprechenden Ergebnissen einer in-vitro durchgeführten Studie, die einen synergistischen Effekt von Rituximab und Bendamustin zeigte, und einer Phase-II Studie, in der Rummel et al. eine sehr gute Wirksamkeit und Verträglichkeit dieser Kombination demonstrierte. Eine weitere Phase-II Studie von Robinson et al. bestätigt diese Resultate.In unserer Untersuchung waren 219 Patienten mit rezidivierenden follikulären, indolenten und Mantelzell Lymphomen randomisiert, um Rituximab 375 mg/m² (Tag 1) plus entweder Bendamustin 90 mg/m² (Tag 1+2) oder Fludarabin 25 mg/m² (Tag 1-3) alle 28 Tage bis zu maximal 6 Zyklen zu erhalten. Eine Antibiotikaprophylaxe oder der Einsatz von Wachstumsfaktoren (G-CSF) zur Reduktion der Knochenmarkstoxizität war zwar allgemein nicht empfohlen, aber in den Fällen von schwerer Granulozytopenie war die Anwendung von G-CSF erlaubt.Nach der Ergänzung des Protokolls im Jahr 2006 wurde eine Rituximab-Erhaltungstherapie (Rituximab 375 mg/m² alle 3 Monate für 2 Jahre) in den beiden Therapiearmen zugelassen. 109 Patienten waren im Bendamustin-Arm und 99 Patienten im Fludarabin-Arm auswertbar.Das Therapieansprechen und die aufgetretenen Komplikationen stellen sich aufgrund des ausgeglichenen Risikoprofils als gut vergleichbar dar.Das primäre Untersuchungsziel war die Ermittlung des PFS und EFS. In den beiden Therapiearmen wurde die mediane Anzahl von 6 Zyklen verabreicht, die mediane Beobachtungszeit betrug 33 Monate.Die mediane PFS und EFS waren nach der B-R Therapie statistisch signifikant länger als nach F-R (HR 0.51, 95% CI 0.33-0.67; p<0.0001 für PFS und HR 0.48, 95% CI 0.31-0.63; p<0.0001 für EFS).Das Gesamtansprechen war im Therapiearm mit B-R dem im Therapiearm mit F-R statistisch signifikant überlegen (83,5% vs. 52,5%, p<0,0001). Die CR-Rate im Prüfarm lag mit 38,5% ebenso statistisch signifikant über der CR-Rate mit 16,2% im Kontrollarm (p<0,0004).Für das Gesamtüberleben konnte kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Therapiearmen gezeigt werden, es waren jeweils 41 und 46 Todesfälle nach einer B-R- und F-R- Therapie dokumentiert.Es ergaben sich zwischen den beiden Gruppen keine signifikanten Unterschiede in den Raten von Alopezie, Stomatitis, Erythem, allergischen Reaktionen, peripherer Neuropathie oder einzelnen infektiösen Episoden. Auch die hämatologische Toxizität zeigte sich ähnlich bei den beiden Therapiearmen: Neutropenie Grad 3/4 mit 14 % bei B-R vs. 14,5% bei F-R, Leukozytopenie Grad ¾ mit 13,6% bei B-R vs. 14,2% bei F-R. Das Vorkommen der severe adverse events mit 17,4% bei B-R vs. 22,2% bei F-R zeigte auch keinen signifikanten Unterschied zwischen den Gruppen.Eine ungeplante Subanalyse zeigte, dass eine Rituximab-Erhaltungstherapie für die auf die Studientherapie mit PR oder CR angesprochenen Patienten das mediane OS (HR 0,20, 95% CI 0,17-0,81; p=0,0129) und das mediane PFS (HR 0,31, 95% CI 0,25-0,71; p=0,0013) statistisch signifikant verlängert. Obwohl die Patientenzahl in dieser Gruppe zu gering ist, um valide Schlussfolgerungen zu ziehen, scheint dieses Ergebnis eine positive Rolle der Rituximab-Erhaltungstherapie zu bestätigen.Zusammenfassend kann man sagen, dass unsere Ergebnisse sowohl die Wirksamkeit der B-R-Therapie bei Patienten mit follikulären, indolenten oder Mantelzell Lymphomen bestätigen, als auch eine Überlegenheit im Sinne von PFS und EFS im Vergleich zum F-R Regime demonstrieren. This prospective randomized multicentre phase-III trial was initiated on September 2003 and performed according to the guidelines for good clinical practice.The reason for this research were the promising results of an in vitro study showing the synergistic effect of rituxmab and bendamustine and a phase-II study, in which Rummel et al. demonstrated the very high efficacy and tolerability of this combination. Another study of Robinson et al. confirmes these results.There were 219 patients with relapsed follicular, indolent or mantle cell lymphoma randomized to rituximab 375 mg/m² (day 1) plus either bendamustine 90 mg/m² (days 1+2) or fludarabine 25 mg/m² (days 1-3) q 28 days for a maximum of 6 cycles. Prophylactic use of antibiotics or granulocyte-colony stimulating factor (G-CSF) were not generally recommended, however in cases of severe granulocytopenia, G-CSF use was permitted. The protocol was amended in 2006 to allow rituximab maintenance therapy (rituximab 375 mg/m² q 3 months for up to 2 years) in both arms.There were 109 patients in B-R-arm and 99 patients in F-R-arm evaluable for the final analysis.The response to the therapy and the observed complications appear to be comparable because of the matchable profile of risk in the both groups.The primary endpoint was progression-free survival (PFS).A median number of 6 cycles were given in both treatment arms, the median observation time was 33 months. Median PFS and EFS were significantly prolonged with B-R compared with F-R (hazard ratio [HR] 0.51, 95 % confidence interval [CI] 0.34 0.67; p<0.0001 for PFS and HR 0.48, 95% CI 0.31-0.63; p<0.0001 for EFS).The overall response rate was significantly higher with B-R than with F-R (83.5 vs. 52.5%, respectively; p< 0.0001). The CR rate with B-R was significantly higher than that with F-R as well (38.5 vs. 16.2%; p=0.0004). Overall survival did not differ significantly between arms, with 41 and 46 deaths documented in the B-R and F-R-arms, respectively.There were no significant differences in the rates of alopecia, stomatitis, erythema, allergic reactions, peripheral neuropathy or isolated documented infectious episodes between the groups. Hematologic toxicities were also similar between arms: 8.9% grade 3/4 neutropenia with B-R vs 9.1% with F-R; 11.8% grade 3/4 leukocytopenia with B-R vs 12.4% with F-R. The overall incidence of serious adverse events was similar for the B-R and F-R groups (17.4 and 22.2%, respectively). An unplanned subanalysis showed that rituximab maintenance therapy significantly prolonged overall survival (HR 0,20, 95% CI 0,17-0,81; p=0,0129) and PFS (HR 0,31, 95% CI 0,25-0,71; p=0,0013) (for those of the therapy with PR or CR responsed patients). Although the numbers are too small in this non-randomized comparison to draw some validated conclusions, these results appear to confirm the favourable role of rituximab maintenance. Conclusions: These data confirm the efficacy of B-R in pts with relapsed FL, indolent or MCL, and, in this setting, demonstrate a superior PFS benefit for this regime in comparison with F-R.