Der Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) und seine Liganden in der systemischen Entzündungsreaktion nach Polytrauma

Abstract

Verletzungen zählen in Deutschland zu den fünf häufigsten Todesursachen und stellen eine globale Herausforderung an die moderne Medizin. Neben der eigentlichen Verletzung nimmt gerade im Kontext schwerer Mehrfachverletzungen die resultierende Immunreaktion eine wichtige Rolle in der Pathophysiologie ein. Die Aktivierung erfolgt dabei auch in Abwesenheit von pathogenen Mikroorganismen durch die Freisetzung von Damage-associated molecular patterns (DAMPs). Diese endogenen Signalmoleküle werden von Zellen des Körpers freigesetzt und alarmieren das Immunsystem mit dem Ziel, den Schaden zu begrenzen und eine weitere Schädigung zu verhindern. Die Aktivierung des Immunsystems durch die DAMPs erfolgt über eine Reihe von Mustererkennungsrezeptoren, zu denen auch der Receptor for Advanced Glycation Endproducts (RAGE) gehört. Als Multiligandenrezeptor ist er in der Lage, eine Vielzahl verschiedener Moleküle zu binden und löst in Folge distinkte zelluläre Reaktionen aus. Ziel der vorliegenden Arbeit war die Untersuchung, in wie weit RAGE und seine Liganden in der immunologischen Pathophysiologie von Patienten nach Polytrauma eine Rolle spielen.Eine im Rahmen dieser Arbeit durchgeführte retrospektive Studie an Biobankproben polytraumatisierter Patienten zeigt, dass es unmittelbar nach Trauma in Folge des stattfindenden Systemic Inflammatory Response Syndrome (SIRS) zu einer transienten Entstehung der löslichen Isoformen von RAGE im Plasma der Patienten kommt. In einer prospektiven Beobachtungsstudie konnte zudem nachgewiesen werden, dass die sekundäre Phase der Immunsuppression nach Trauma, die zu einer Suszeptibilität der Patienten für Infektionen führt, sowohl mit dem Absinken von monozytärem RAGE als auch mit einem drastischen Anstieg von bekannten RAGELiganden aus der Gruppe der Calgranuline (S100A8, S100A12) und der Advanced Glycation Endproducts (AGE) einhergeht. Letztere entstehen vermehrt in Situationen mit hohem oxidativen Stress durch die nicht-enzymatische Glykierung von Proteinen und Lipiden. Im Zellkultursystem konnte schließlich nachgewiesen werden, dass diese metabolischen Liganden die Induktion einer Selbst- und Kreuztoleranz in Monozyten bewirken der metabolic immune tolerance. Dieses Phänomen ähnelt der altbekannten Endotoxintoleranz und leistet potentiell einen wesentlichen Beitrag zur Trauma-induzierten Immunsuppression.Die AGE-RAGE-Achse repräsentiert somit einen neuen Ansatzpunkt zur prophylaktischen Therapie der komplikationsträchtigen Immundysfunktion nach schwerer Traumatisierung. Traumatic injuries belong to the five leading causes of mortality in Germany and represent a global challenge for current medical treatment. Besides the actual injuries, especially in the context of life-threatening multiple traumatization the immune response plays a major role in the resulting pathophysiology. The activation of the immune system occurs in the absence of pathogenic microorganisms through the release of damage-associated molecular patterns (DAMPs). These endogenous signaling molecules are released from the cells of the body and alert the immune system to contain the existing and prevent further damage. DAMPs activate the immune system by binding to a variety of pattern recognition receptors including the receptor of advanced glycation endproducts (RAGE). Known as a multi-ligand receptor, RAGE is able to recognize a magnitude of different molecules and to mount distinct cellular reactions. Aim of this project was to evaluate in which extent RAGE and its ligands are involved in the immunological pathophysiology of patients after severe trauma.The results of an initial retrospective study analyzing biobank samples of patients with severe trauma show that there is a rapid and transient increase of the soluble isoforms of RAGE in plasma in response to the systemic inflammatory response syndrom. Furthermore, a second prospective study indicates that the prolonged phase of immunosuppression after trauma, which renders the patients susceptible to infections, is accompanied by a drop of monocytic RAGE, while there is a simultaneous and dramatic increase of known RAGE ligands like calgranulins (S100A8, S100A12) and advanced glycation endproducts (AGEs). The latter are increasingly generated in conditions of high oxidative stress by non-enzymatic glycation of proteins and lipids.Finally, in monocytic cell culture, AGEs were proven to induce a self- and crosstolerance in monocytes a so called metabolic immune tolerance. This phenomenon mimics in part the long known endotoxin tolerance and potentially contributes to the observed trauma-induced immunosuppression.Overall, the AGE-RAGE axis represents a novel target for preemptive therapy of the immunodysfunction after severe trauma, which is often associated with infectious complications.