Mutationen im SCN2A- und SCN3A-Gen bei Kindern mit Frühkindlicher Grand mal Epilepsie
| dc.contributor.author | Mignon, Alexandra | |
| dc.date.accessioned | 2023-03-16T20:13:43Z | |
| dc.date.available | 2015-03-30T08:21:52Z | |
| dc.date.available | 2023-03-16T20:13:43Z | |
| dc.date.issued | 2015 | |
| dc.identifier.uri | http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-113272 | |
| dc.identifier.uri | https://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/14745 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14127 | |
| dc.description.abstract | Das Dravet-Syndrom, die Frühkindliche Grand mal Epilepsie und die myoklonisch-astatische Epilepsie gehören zu den frühkindlichen myoklonischen Epilepsien. In der Vergangenheit wurde bei diesen Epilepsie-Syndromen immer wieder ein gemeinsamer genetischer Hintergrund vermutet, zumal sie in Multiplexfamilien nebeneinander auftreten. In früheren Arbeiten wurden zahlreiche verschiedene Mutationen im SCN1A-Gen bei Patienten mit schwerer frühkindlicher myoklonischer Epilepsie (Dravet-Syndrom) beschrieben. Dieses Gen ist das bisher mit Abstand wichtigste Epilepsie-Gen des Menschen und kodiert die alpha-Untereinheit eines spannungsabhängigen Natriumkanals. Dieser ist von entscheidender Bedeutung für die Initiation und Ausbreitung von Aktionspotentialen in Interneuronen. Im Gehirn werden vier verschiedene dieser spannungsabhängigen Natriumkanäle exprimiert (SCN1A, SCN2A, SCN3A und SCN8A). Da der Aufbau, die Funktion und zum Teil auch die Lokalisation der anderen im Gehirn exprimierten spannungsabhängigen Natriumkanäle denen des SCN1A sehr ähnlich sind, stellte sich uns die Frage, ob auch Mutationen im SCN2A-, SCN3A- oder SCN8A-Gen als Ursache einer frühkindlichen myoklonischen Epilepsie in Frage kommen. Wir führten Gen-Analysen bei insgesamt 40 Patienten mit Dravet-Syndrom, Frühkindlicher Grand mal Epilepsie und myoklonisch-astatischer Epilepsie durch, bei denen zuvor bereits eine Mutation im SCN1A-Gen ausgeschlossen wurde. Wir prüften mittels DNA-Sequenzanalyse, ob bei den Patienten eine Variation in einem der anderen spannungsabhängigen Natriumkanäle, die im Gehirn exprimiert werden, zu finden sind (SCN2A, SCN3A und SCN8A).Es konnten dabei zwei bisher nicht beschriebene DNA-Variationen gefunden werden. Die erste Variation findet sich im SCN2A-Gen im Exon 26. Es handelt sich um eine missense-Variante bei einer Patientin mit Frühkindlicher Grand mal Epilepsie. Die Punktvariation führt zum Austausch einer Aminosäure in einem hoch konservierten Bereich im Anschluss an das Segment 1 der vierten Domäne des Kanalproteins (Glu1551Ala). Die Untersuchung von 60 gesunden Kontrollprobanden zeigte keine Veränderungen in diesem Bereich. Die Mutter der Patientin, bei der eine periodische Ataxie aber keine Krampfanfälle bestehen, weist die beschriebene Variation ebenfalls heterozygot auf. Man muss daher entweder von inkompletter Penetranz ausgehen oder annehmen, dass diese DNA-Variation keine maßgebliche Bedeutung für die Entstehung der Epilepsie hat. Bei den bisher bekannten Variationen im SCN2A-Gen ist in 14 von 20 Fällen die Variation ebenfalls bei einem gesunden Elternteil nachweisbar. Die zweite Variation wurde im SCN3A-Gen im Exon 23 bei einer Patientin mit Frühkindlicher Grand mal Epilepsie gefunden. Auch hierbei handelt es sich um eine missense-Variante. Diese befindet sich im Protein im Bereich einer porenbildenden Schleife (Met1372Val). Die äquivalente Aminosäureposition anderer Spezies zeigt überwiegend dieselbe Aminosäure. Dies weist darauf hin, dass es sich um einen konservierten Bereich handelt. Im Vergleich mit der äquivalenten Position der anderen spannungsabhängigen Natriumkanäle zeigt sich jedoch, dass nur das SCN2A-Gen die selbe Aminosäure in diesem Bereich aufweist, es sich also nicht um einen hochkonservierten Abschnitt handelt. Die Untersuchung von 100 gesunden Kontrollprobanden erbrachte keine Variation in diesem Bereich. Beim gesunden Vater der Patientin konnte die Variation ebenfalls nachgewiesen werden. Auch hier ist von inkompletter Penetranz auszugehen. In der Literatur ist bisher nur eine Mutation im SCN3A-Gen bezüglich Epilepsie nachgewiesen worden. Diese war bei einem Patienten mit kryptogen fokaler Epilepsie des Kindesalters. In diesem Fall wies der gesunde Vater die gleiche Mutation auf. Beim Großvater, der nicht getestet wurde, bestand eine Absence-Epilepsie des Kindesalters. Durch die durchgeführte Analyse konnte gezeigt werden, dass bei Patienten mit frühkindlicher myoklonischer Epilepsie DNA-Variationen im SCN2A- und SCN3A-Gen nachweisbar sind, allerdings in deutlich geringerer Häufigkeit als im SCN1A-Gen. Da in beiden Genen keine deletären Mutationen gefunden wurden, bleibt die Bedeutung beider Gene für die Entstehung der Epilepsie im untersuchten Kollektiv fraglich. Die Segregation der gefundenen DNA-Varianten erlaubt allenfalls die Vermutung einer geringen pathogenetischen Bedeutung im Rahmen eines komplexen Vererbungsmusters mit reduzierter Penetranz.Ein Zusammenhang zwischen SCN8A-Mutationen und frühkindlichen myoklonischen Epilepsien konnte in unserer Arbeit nicht nachgewiesen werden. Eine weiterführende Überprüfung in einem größeren Patientenkollektiv ist sicherlich möglich, es erscheint aber nicht wahrscheinlich, dass sich dadurch eine veränderte Aussage ergeben würde. Nach der aktuellen Literatur scheint die Untersuchung des SCN8A-Gens bei Patienten mit Bewegungsstörungen wie Ataxie und Tremor, sowie bei Patienten mit epileptischer Enzephalopathie, Infantilen Spasmen und Lennox-Gastaut-Syndrom sinnvoll.Da in unserer Arbeit ein möglicher Zusammenhang zwischen Epilepsien und Mutationen im SCN2A- und SCN3A-Gen in Ausnahmefällen gezeigt werden konnte, wäre es sinnvoll diese Gene in ein sogenanntes Epilepsie-Gen-Panel einzubeziehen, bei welchem mehrere Gene gleichzeitig untersucht werden können. Aus heutiger Sicht sollte solch ein Panel zur Untersuchung von frühkindlichen myoklonischen Epilepsien mindestens folgende Gene beinhalten: SCN1A, PCDH19, SCN2A, CHD2, SCN3A, SCN1B, GABRG2.Des Weiteren gibt es die Möglichkeit mittels Array-CGH, einem Verfahren, bei dem das Genom eines Menschen mit einer unauffälligen Referenzprobe verglichen wird, Deletionen oder Duplikationen zum Beispiel im SCN-Gen-Cluster nachzuweisen. Balancierte Strukturaberrationen sind mit diesem Verfahren nicht nachweisbar. In der Literatur wurden Duplikationen und Deletionen im Chromosom 2q24, welche die Gene SCN2A, SCN3A und teilweise SCN1A umfassen, unter anderem bei Patienten mit Dravet-Syndrom beschrieben. | de_DE |
| dc.description.abstract | Dravet syndrome, severe idiopathic generalized epilepsy of infancy with generalized tonic-clonic seizures and myoclonic-astatic epilepsy are affiliated to early childhood myoclonic epilepsy. In the past, a common genetic background was assumed for these types of epilepsy syndromes, particularly because they are found in multiplex families. Previous studies showed numerous different mutations of the gene SCN1A in patients with severe myoclonic epilepsy in infancy (Dravet syndrome). This gene appears to be the epilepsy-gene with the most clinical relevance, encoding the alpha sub-unit of a voltage-gated sodium channel. This channel determines the initiation and expansion of action potentials in neurons. Four voltage-gated sodium channels are expressed in the brain (SCN1A, SCN2A, SCN3A and SCN8A). Configuration, function and partly also localisation of the other brain-expressed voltage-gated sodium channels are very similar to SCN1A. The question was whether mutations in SCN2A, SCN3A or SCN8A genes could also be the cause of early childhood myoclonic epilepsy.We performed gene analysis of 40 patients with Dravet syndrome, severe idiopathic generalized epilepsy of infancy with generalized tonic-clonic seizures and myoclonic-astatic epilepsy. The presence of a mutation of SCN1A gene was excluded from these patients beforehand. Using DNA sequence analysis we searched for mutations in other brain-expressed voltage-gated sodium channels (SCN2A, SCN3A and SCN8A).Two variations of DNA were found, which have not been previously described. The first variation was found in exon 26 of SCN2A, being a missense variation in a female patient with severe idiopathic generalized epilepsy of infancy with generalized tonic-clonic seizures. This point variation results in amino acid exchange in a highly conserved area with attachment to Segment 1 of the fourth domain of channel protein (Glu 1551Ala). The analysis of 60 unaffected probands did not show any abnormality in this area. Heterozygous variation was found in the patient´s mother, who suffered from periodic ataxia but no seizures. Either incomplete penetrance has to be assumed, or the variation of DNA has no relevant significance for the development of the epilepsy. In the hitherto identified variants of SCN2A the variation was detected in an unaffected parent in 14 out of 20 cases.The second variation was found in exon 23 of SCN3A in a female patient with severe idiopathic generalized epilepsy of infancy with generalized tonic-clonic seizures. This is also a missense-variation, located in the protein´s pore building loop (Met1372Val). The equivalent position of the amino acid in other species shows predominantly the same amino acid, suggesting a conserved area. In comparison with the equivalent position of the other voltage-gated sodium channels, it does not seem to be a highly conserved area, as only SCN2A shows the same amino acid in this position. The analysis of 100 unaffected probands did not show any variation in this area. The unaffected patient´s father shows the same variation, so it seems to be incomplete penetrance. Only one mutation of SCN3A relating to epilepsy was previously described in the literature. This was a patient with cryptogenic pediatric partial epilepsy. In this case the healthy father showed the same mutation. The grandfather, who has not been tested, was diagnosed with childhood absence epilepsy.In performing this analysis we showed that mutations of SCN2A and SCN3A genes are detectable in patients with early childhood myoclonic epilepsy, however less frequently than in the SCN1A gene. No deletion mutation was found in these two genes. Consequently, the relevance of the two genes in the appearance of epilepsy in our analyzed collective remains questionable. The identified segregation of the DNA variations only seems to have a small pathogenic significance in a complex pattern of heredity with incomplete penetrance.A correlation between SCN8A mutations and early childhood myoclonic epilepsy could not be demonstrated in this study. Futher analysis in a greater patient sample could be done but it is unlikely that it would generate a different conclusion. Considering the current literature it seems reasonable to analyze SCN8A in patients with movement disorders such as ataxia and tremor as well as in patients with epileptic encephalopathies, infantile spasms and Lennox-Gastaut syndrome.We were able to show a possible correlation between epilepsies and mutations in SCN2A and SCN3A genes in exceptional cases. Therefore, it would make sense to iclude these genes in a so-called epilepsy gene panel. In this panel, up to several hundred genes could be analyzed at the same time. A panel to analyze early childhood myoclonic epilepsies currently has to consider as a minimum the following genes: SCN1A, PCDH19, SCN2A, CHD2, SCN3A, SCN1B, GABRG2.Furthermore, it is possible to detect deletions and duplications in for example the SCN gene cluster using array-CGH. This compares the genome of a person with a normal reference sample. Balanced structural aberrations cannot be detected with this method. The current literature describes duplications and deletions in chromosome 2q24, which involves SCN2A, SCN3A and partially SCN1A, in patients with Dravet syndrome amongst others. | en |
| dc.language.iso | de_DE | de_DE |
| dc.rights | In Copyright | * |
| dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/page/InC/1.0/ | * |
| dc.subject | Epilepsie | de_DE |
| dc.subject | spannungsabhängige Natriumkanäle | de_DE |
| dc.subject | SCN2A | de_DE |
| dc.subject | SCN3A | de_DE |
| dc.subject | frühkindliche myoklonische Epilepsie | de_DE |
| dc.subject | epilepsy | en |
| dc.subject | voltage-gated sodium channels | en |
| dc.subject | SCN2A | en |
| dc.subject | SCN3A | en |
| dc.subject | early childhood myoclonic epilepsy | en |
| dc.subject.ddc | ddc:610 | de_DE |
| dc.title | Mutationen im SCN2A- und SCN3A-Gen bei Kindern mit Frühkindlicher Grand mal Epilepsie | de_DE |
| dc.title.alternative | Mutations of SCN2A and SCN3A in children with severe idiopathic generalized epilepsy of infancy with generalized tonic-clonic seizures | en |
| dc.type | doctoralThesis | de_DE |
| dcterms.dateAccepted | 2015-02-12 | |
| local.affiliation | FB 11 - Medizin | de_DE |
| thesis.level | thesis.doctoral | de_DE |
| local.opus.id | 11327 | |
| local.opus.institute | Medizinisches Zentrum für Kinderheilkunde und Jugendmedizin, Abteilung Neuropädiatrie und Sozialpädiatrie, Sozialpädiatrisches Zentrum | de_DE |
| local.opus.fachgebiet | Medizin | de_DE |
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