Differentielle Interaktionen hochpotenter Lokalanästhetika mit TTX-sensitiven und TTX-resistenten Natriumströmen an Spinalganglienzellen der erwachsenen Ratte
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Zusammenfassung
Spannungsabhängige TTX-resistente Natriumkanäle haben nach dem aktuellen Wissensstand eine große Bedeutung für die Schmerzempfindung. So beruhen chronische Schmerzsyndrome auf einer gesteigerten Expression und Aktivität dieser Kanäle. Für die Schmerztherapie ist es wichtig, die Wirkungsweise von Substanzen zu kennen, die mit diesen Natriumkanälen interagieren und damit in der Lage sind, Schmerzen zu lindern. Natriumkanal-blockierende Substanzen weisen jedoch unterschiedliche Interaktionen mit den verschiedenen Zustandsformen des Kanals auf und bewirken so eine komplexe Modulation des Natriumstromes. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, mit Hilfe der Patch Clamp Technik an enzymatisch dissoziierten Spinalganglienzellen der Ratte das Blockierungsverhalten lipophiler Lokalanästhetika an TTX-resistenten Natriumkanälen mit dem TTX-sensitiver Natriumkanälen zu vergleichen. Unter Applikation von Oxybuprocain, Dyclonin und Lidocain werden beide Kanäle konzentrationsabhängig und reversibel blockiert. TTX-resistente Natriumströme zeigen bei Einzelreizung einen schwächeren tonischen Block als TTX-sensitive. Bei schneller repetitiver Reizung weisen die TTX-resistenten Natriumkanäle einen sukzessiv zunehmenden ´use-dependent´ Block auf, der bei TTX-sensitiven Natriumströmen deutlich geringer ausgeprägt ist. Neben der Abnahme der Natriumspitzenstromamplitude zeigt der TTX-resistente Natriumkanal unter Einfluß der Substanzen eine beschleunigte Inaktivierung. Der Grund für diesen dynamischen Block ist die Blockierung von Natriumkanälen während des Offenzustandes, jedoch noch vor deren Inaktivierung. Beim schneller aktivierenden und inaktivierenden TTX-sensitiven Natriumkanal kann das Lokalanästhetikum seine Bindungsstelle in der kurzen Phase der Kanalöffnung nicht erreichen der dynamische Block bleibt aus. Der maximal ausgeprägte Block (´use dependent´ Block) ist bei den beiden Kanälen jedoch nahezu identisch, was darauf hindeutet, daß bei optimalem Zugang zur Bindungsstelle für das Blockermolekül gleiche Affinitäten zur Bindungsstelle vorhanden sind. Diese Annahme wird durch molekularbiologische Untersuchungen gestützt, die zeigen, daß bei beiden Kanalformen identische Aminosäuresequenzen im Bereich der Lokalanästhetikabindungsstelle zu finden sind. Der stärker ausgeprägte ´use-dependent´ Block bei TTX-resistenten Natriumströmen wird vor allem durch den geringeren tonischen Block verursacht. Hier scheint es Diffusionshindernisse zu geben, die im geschlossenen Zustand den Zutritt des Blockermoleküls zur Bindungsstelle stark behindern.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
Beschreibung
Anmerkungen
Erstpublikation in
Wettenberg : VVB Laufersweiler