Intravitalmikroskopische Untersuchung zur experimentellen therapeutischen Beeinflussung einer Interleukin-2 induzierten Mikrozirkulationsstörung am Mesenterium der Ratte durch C1-Esterase-Inhibitor
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Zusammenfassung
Bei der systemischen Inflammation kommt es zu einer Aktivierung des Komplement- und Kontaktsystems, der Gerinnungskaskade und der Leukozyten. Dies ist mit einem Multiorganversagen assoziiert und trägt zu der hohen Mortalität der schweren Sepsis und dem septischen Schock bei [Davis et al. 2008, Zeerleder et al. 2003]. C1-INH inaktiviert Proteasen des Komplementsystems (C1r, C1s und MASP2), des Kontaktsystems (FXII, Kallikrein) und der intrinsischen Gerinnung (FXI). C1-INH wird bei der systemischen Inflammation proteolytisch inaktiviert. Die Zunahme von inaktiviertem C1-Esterase-Inhibitor korreliert mit der Mortalität der Patienten mit schwerer Sepsis und septischem Schock [Zeerleder et al. 1999]. C1-INH spielt bei der Regulation der vaskulären Permeabilität und der Inhibition der Inflammation eine wichtige Rolle. In zahlreichen tierexperimentellen Modellen mit systemischer Inflammation und Mikrozirkulationsstörung reduziert eine C1-INH Substitution die Mortalität. Die therapeutische Effektivität von C1-INH besteht in einer Suppression der Bildung von Chemoattractants, vasoaktiven Mediatoren und Aktivatoren der neutrophilen Granulozyten der plasmatischen Kaskadensysteme. Die von der Proteaseaktivität unabhängigen anti-inflammatorischen Eigenschaften beruhen auf der Inhibition der inflammatorischen Aktivität von Endotoxin, Verstärkung der Phagozytose und die Inhibition des Rollens der Leukozyten und die Transmigration durch das vaskuläre Endothel [Davis et al. 2010]. Die Leukozytenadhäsion an das mikrovaskuläre Endothel ist ein entscheidender Schritt in der Genese der Mikrozirkulationsstörung, welche als Motor der Sepsis angesehen wird [Ince 2005]. Die immuntherapeutische Toxizität von Interleukin-2 kann eine systemische Inflammation mit dem klinischen Bild eines capillary-leak-syndrom (CLS) induzieren. Die pathophysiologischen Prozesse sind denen einer Sepsis sehr ähnlich [Hack et al. 1993]. In dieser Arbeit wurde ein Sepsis-Modell durch rekombinates Interleukin-2 etabliert und eine therapeutische Beeinflussung der Mikrozirkulationsstörung durch C1-INH mittels Intravitalmikroskopie postkapillärer Venolen am Mesenterium der Ratte untersucht. Eine Substitution von C1-INH inhibiert die Mikrozirkulationsstörung einer systemischen Inflammation in dem tierexperimentellen rIL2 induzierten Sepsismodell. Die Daten verdeutlichen die potenten anti-inflammatorischen Eigenschaften von C1-INH. Die Inhibition der Entzündungskaskaden, Mediatoren und Leukozytenaktivierung beruht auf der proteaseinhibitorischen Aktivität und einer Vielzahl davon unabhängiger Mechanismen. Durch die anti-inflammatorischen Eigenschaften und das überzeugende Sicherheitsprofil ist die adjunktive C1-INH Substitution bei der systemischen Inflammation ein interessanter therapeutischer Ansatz. Kontrollierte Multicenter-Studien müssen die therapeutische Effizienz von C1-INH weiter evaluieren und darüber hinaus biologische Marker der Aktivität der plasmatischen Kaskadensysteme und der Leukozyten identifizieren, um Patienten mit einem tatsächlichen Nutzen einer C1-INH Therapie selektionieren zu können.Verknüpfung zu Publikationen oder weiteren Datensätzen
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Erstpublikation in
Giessen : Laufersweiler