Protektive Effekte des Adiponektins und der Adiponektin-Paraloge C1q/tumor necrosis factor-alpha-related protein (CTRP) 1-9 im Herz

Abstract

Das kardioprotektive Adipozytokin Adiponektin wird als wichtiges Bindeglied zwischen Metabolismus, Immun- und Herz-Kreislaufsystem diskutiert. In den letzten Jahren wurde eine steigende Anzahl an strukturellen und funktionellen Paralogen beschrieben, die als C1q/tumor necrosis factor-alpha-related proteins bezeichnet werden.Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde erstmals die Expression der Adiponektinparaloge CTRP 1, 2, 7 und 9 im rechten Vorhof sowie im linken Ventrikel des Menschen gezeigt. Diese ist von Lebensalter, Ernährungsstatus und kardialen Erkrankungen abhängig. CTRP 7 und 9 sind verstärkt im RA älterer Übergewichtiger sowie im LV von Patienten mit nachgewiesener ICM oder DCM nachweisbar. Um vermutete kompensatorische Effekte der CTRPs aufzuzeigen, wurde nachfolgend der Einfluss auf die AMPK-Signalkaskade untersucht. Sowohl Acrp30, als auch die CTRPs führen in isolierten adulten Kardiomyozyten zu einer zeitabhängigen Phosphorylierung der AMPK sowie der ACC und schützen diese Zellen zudem AMPK-vermittelt vor H2O2-induzierter Nekrose. CTRP 7 und 9 verhindern in kardialen Zellen einen H2O2-bedingten Anstieg intrazellulärer ROS. Als möglicher zugrunde liegender Mechanismus konnte eine AMPK-vermittelte gesteigerte Transkription der antioxidativen Enzyme MnSOD, Trx 1 und 2 sowie GPX 2 gezeigt werden.Auf funktionaler Ebene wurde der Einfluss von Adiponektion und der CTRPs 1, 2, 7 und 9 auf die kardiale Kontraktilität untersucht. Im Gegensatz zu den CTRPs kommt es durch Adiponektin sowohl nach Kurz-, als auch nach Langzeitinkubation zu einer signifikant höheren Kontraktions- und Relaxationsgeschwindigkeit sowie einer gesteigerten prozentualen Verkürzung isolierter Kardiomyozyten im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle.In der Zusammenschau lassen die Ergebnisse dieser Arbeit den Schluss zu, dass CTRP 7 und 9, welche im Gegensatz zu Adiponektin verstärkt im erkrankten Herzen exprimiert werden, ein lokales Adiponektin-Defizit ausgleichen. Die vorwiegend AMPK-vermittelte Aktivierung von Komponenten des antioxidativen Schutzsystems durch CTRPs stellt einen potentiellen Kompensationsmechanismus zur gesteigerten ROS-Produktion im belasteten Herzen dar. The cardioprotective adipocytokine adiponectin is discussed as an important link between metabolism, the immune and the cardiovascular systems. During the last years, a growing number of structural and functional paralogs has been designated as C1q/tumor necrosis factor-alpha-related proteins.In this study, the expression of the adiponectin paralogs CTRP 1, 2, 7 and 9 was shown in the human right atrium and left ventricle for the first time. The expression depends on age, nutritional status and cardiac pathologies. CTRP 7 and 9 are strongly detectable in the RA of older obese individuals as well as in the LV of patients with diagnosed ICM or DCM. To elucidate putative compensatory effects of the CTRPs, the influence on the AMPK-signaling axis was analyzed. Acrp30 as well as the CTRPs lead to a time-dependent phosphorylation of the AMPK and the ACC in isolated adult cardiomyocytes and protect these cells in an AMPK-dependent manner from hydrogen peroxide-induced necrosis. CTRP 7 and 9 prevent a H2O2-induced increase of intracellular ROS. As a possible underlying mechanism, there is an increased transcription of the antioxidative enzymes MnSOD, Trx 1 and 2 and GPX 2.On a functional level, the influence of adiponectin and CTRP 1, 2, 7 and 9 on cardiac contractility was analyzed. Contrary to the CTRPs, adiponectin leads to significantly higher contraction and relaxation velocities and an increased shortening of isolated cardiomyocytes after short- and long-term incubation compared to the untreated control.In summary, the results of this thesis lead to the conlusion that CTRP 7 and 9, which show an increased expression in the damaged heart, might compensate for a local adiponectin deficiency. Thus, the predominantly AMPK-dependent activation of components of the antioxidative system by CTRPs might be a potential compensatory mechanism against the elevated ROS-production in the weakened heart.