Roles of inflammatory cells in normal lung development and bronchopulmonary dysplasia
| dc.contributor.author | Kalymbetova, Tatiana | |
| dc.date.accessioned | 2023-03-16T20:14:39Z | |
| dc.date.available | 2016-04-28T10:00:41Z | |
| dc.date.available | 2023-03-16T20:14:39Z | |
| dc.date.issued | 2016 | |
| dc.identifier.uri | http://nbn-resolving.de/urn:nbn:de:hebis:26-opus-119562 | |
| dc.identifier.uri | https://jlupub.ub.uni-giessen.de//handle/jlupub/14886 | |
| dc.identifier.uri | http://dx.doi.org/10.22029/jlupub-14268 | |
| dc.description.abstract | Bronchopulmonary dysplasia (BPD) is a chronic lung disease of infants born extremely preterm and characterized by inflammation and simplification of the distal lung structure with fewer, larger alveoli. A number of studies have demonstrated elevated macrophage and neutrophil numbers in the diseased lung, and it is becoming apparent that there is a connection between impaired alveolarization and the preceding inflammatory process. As macrophages play key role in tissue remodeling, lung injury and repair, we focused on the role of macrophages in the pathogenesis of BPD. Using a mouse model of BPD that relies on hyperoxia (HYX) and two transgenic mouse lines (CCR2 KO and MAFIA (Macrophage Fas-Induced Apoptosis)) functional roles of different alveolar macrophages (AM), namely resident (rAM) and exudate (ExAM) were studied. It was found that WT mice had a population of rAM (CD11c+/SiglecF+/CD11b-) in NOX group which was gone in HYX-exposed mice; and recruitment of neutrophils (Gr-1+) and ExAM (CD11c+/CD11b+/MHCIIinterm) upon HYX exposure. CCR2 KO mice had neutrophil recruited upon HYX exposure, but no ExAM recruitment. MAFIA mice lacked rAM populations in NOX, had no influx of neutrophils in HYX, but had clear populations of ExAM both in NOX and HYX groups. Lung structures analysis revealed that WT mice had 2.1 ± 0.067 million alveoli and a septa of 9.53 ± 0.2 microm in NOX group and reduced alveolar number (1.07 ± 0.056 million) and thicker septa (10.90 ± 1.0 microm) in HYX-exposed mice. CCR2 KO mice had a small alveolarization improvement (1.48 ± 0.95 million) in HYX group and no septal thickness improvement, whereas MAFIA mice had a great improvement in the lung structure of HYX exposed pups (1.8 ± 0.11 million alveoli and 8.66 ± 0.27 microm septa). No alveolar number improvement after depleting neutrophils alone in HYX-exposed WT mice, was observed. Further analysis showed that a population of CD11c+/SiglecF+/CD11b+/MHCIIhigh cells (Pop3) was significantly increased in WT and neutrophil-depleted mice upon HYX exposure and completely depleted in MAFIA mice. Pop3 sorting followed by cytospin and H&E staining and rtPCR analysis with CD68-specific primers demonstrated that Pop3 is a population of macrophages. These data suggest a novel role of rAM in the development of BPD and demonstrates that rAM might change phenotype upon HYX exposure and this population of activated macrophages (SiglecF+/CD11b+/MHCIIhigh) might contribute greatly to the alveolarization arrest observed in BPD. | en |
| dc.description.abstract | Die Bronchopulmonale Dysplasie (BPD) ist eine chronische Lungenerkrankung bei extrem frühgeborenen Kindern. Sie ist durch Inflammation und Rarefizierung der distalen Lungenstrukturen mit verminderten und vergrößerten Alveoli gekennzeichnet. Zahlreiche Studien haben gezeigt, dass eine erhöhte Anzahl von Makrophagen und Neutrophilen in der erkrankten Lunge vorliegt. Ausserdem besteht offensichtlich eine Verbindung zwischen der eingeschränkten Alveolarisation und dem ihr vorangehenden Inflammationsprozess. In unserer Studie fokussieren wir uns auf die Rolle der Makrophagen in der Pathogenese der BPD, da Makrophagen eine Schlüsselrolle im Gewebe-Remodelling, bei der Lungenschädigung und der Regeneration spielen.Unter Verwendung eines BPD-Mausmodells mit Hilfe von Hyperoxie (HYX) und zwei transgenen Mauslinien (CCR2 KO und MAFIA (Makrophage FAS-induzierte Apoptose)) haben wir die funktionelle Bedeutung verschiedener Populationen von residenten (rAM) und exsudaten Alveolarmakrophagen (ExAM) untersucht. Wir zeigten, dass WT Kontrollmäuse der Normoxiegruppe (NOX) eine Population von rAM (CD11c+/SiglecF+/CD11b-) aufweisen, die in der Hyperoxiegruppe nicht mehr nachweisbar ist. Ausserdem war eine Rekrutierung von Neutrophilen (CD45+/Gr-1+) und ExAM (CD11c+/CD11b+/MHCIIinterm) unter Hyperoxie zu verzeichnen. CCR2 KO Mäuse rekrutieren Neutrophile unter Hyperoxie, jedoch rekrutieren sie keine ExAM. Im Vergleich dazu fehlte bei den MAFIA Mäusen die rAM Population in Normoxie sowie der Influx von Neutrophilen in Hyperoxie, aber es zeigte sich eine eindeutige Population von ExAM sowohl in der Normoxie- als auch in der Hyperoxiegruppe. Die Analysen der Lungenstruktur zeigten, dass WT Mäuse der Normoxiegruppe 2,1 ± 0,067 Mio. Alveoli und eine Septendicke von 9,53 ± 0,2 microm aufweisen, während in der Hyperoxiegruppe eine reduzierte Anzahl von Alveoli (1,07 ± 0,056 Mio.) und dickere Septen (10,9 ± 1,0 microm) zu beobachten war. CCR2 KO Mäuse weisen eine geringe Verbesserung der Alveolarisation (1,48 ± 0,95 Mio.) in der Hyperoxiegruppe auf, zeigten jedoch keine Verbesserung der Septendicke. Im Gegensatz dazu war eine enorme Verbesserung der Lungenstruktur bei den MAFIA Mäusen der Hyperoxiegruppe festzustellen (1,8 ± 0,11 Mio. Alveoli und 8,66 ± 0,27 microm Septen). Nach der Depletion von Neutrophilen in WT Mäusen der Hyperoxiegruppe war keine Verbesserung der Alveolenanzahl zu verzeichnen. Weitere Analysen zeigten eine signifikant erhöhte CD11c+/SiglecF+/CD11b+/MHCIIhigh Population (Pop3) sowohl in WT Mäusen als auch in den Neutrophilen-depletierten Mäusen der Hyperoxiegruppe; bei den MAFIA Mäusen war im Gegensatz dazu keine zu verzeichnen. Das Sortieren von Pop3 mit anschließendem Cytospin, H&E Färbung und rtPCR Analyse mit CD68 spezifischen Primern ergab, dass es sich bei Pop3 wie bei rAM um eine Makrophagenpopulation handelt.Die vorliegenden Daten legen nahe, dass rAM eine Rolle in der Entwicklung von BPD spielen könnte. Desweiteren deuten sie darauf hin, dass rAM unter Hyperoxie ihren Phänotyp ändern könnte und dass diese Population von aktivierten Makrophagen (SiglecF+/CD11b+/MHCIIhigh) möglicherweise entscheidend zum Stillstand der Alveolarisation, wie sie bei der BPD zu verzeichnen ist, beitragen könnte. | de_DE |
| dc.language.iso | en | de_DE |
| dc.rights | In Copyright | * |
| dc.rights.uri | http://rightsstatements.org/page/InC/1.0/ | * |
| dc.subject.ddc | ddc:610 | de_DE |
| dc.title | Roles of inflammatory cells in normal lung development and bronchopulmonary dysplasia | en |
| dc.type | doctoralThesis | de_DE |
| dcterms.dateAccepted | 2016-02-17 | |
| local.affiliation | FB 11 - Medizin | de_DE |
| thesis.level | thesis.doctoral | de_DE |
| local.opus.id | 11956 | |
| local.opus.institute | Max-Planck-Institut für Herz- und Lungenforschung, Bad Nauheim | de_DE |
| local.opus.fachgebiet | Medizin | de_DE |
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