Evaluation of the Fibroblast Growth Factor Receptor 2 (FGFR2) in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis (EAE) and its Possible Role in Multiple Sclerosis (MS)

Abstract

Myelin is a bioactive membrane established by oligodendrocytes during postnatal development and is essential for receiving and conducting electrical impulses by axons. Myelin acts as a target during many autoimmune neurological conditions such as MS. FGF signaling is known to be crucial for development, proliferation and maintenance of oligodendrocytes and OPCs, hence, influencing myelination. Yet, the role of FGFR signaling in MS and EAE is poorly understood. Hypothesizing MOG35-55-EAE will cause more severe symptoms in oligodendroglial Fgfr2 depleted mice, we designed a Tamoxifen inducible PLP Cre mediated conditional Fgfr2 knockout in oligodendrocyte passage under C57BL/6 background. No phenotypic changes were observed in Fgfr2ind-/- mice. To our surprise, Fgfr2ind-/- showed a milder disease course of MOG35-55-EAE coupled with reduced immune infiltration (T-cells, B-cells, macrophages/ microglia), reduced demyelination, less inflammation, and better axonal preservation. Ablation of Fgfr2 in oligodendrocytes caused reduced ERK phosphorylation as well as increased TrkB expression and AKT phosphorylation. The number of OLs and OPCs were not altered in Fgfr2ind-/- mice in EAE induced or non-EAE condition when compared to their respective controls. Prevention regimen of GA treatment delayed and further ameliorated the MOG35-55-EAE manifestation in Fgfr2ind-/- mice. Taken together, our findings indicate a deteriorating role for FGFR2 in the pathology of MOG35-55-EAE by boosting immune response through MEK/ERK, PI13/AKT, and TrkB crosstalk and signaling. Therefore, FGFR2 and its downstream signaling mediators could serve as effective potential treatment prospects in tackling immunological related CNS disorders. Myelin ist eine Biomembran, die von Oligodendrozyten postnatal gebildet wird. Myelin ermöglicht eine schnelle Erregungsleitung elektrischer Impulse. Die Myelinscheiden, die Axone umgeben, sind Angriffspunkt bei autoimmun bedingten neurologischen Erkrankungen des ZNS wie Multiple Sklerose. Über den FGF Signalweg werden Entwicklung und Proliferation von Oligodendrozyten und Oligodendrozyten-Vorläuferzellen (OPCs) gesteuert. Dieser FGFR Signalweg wurde bislang bei MS und dem Tiermodell experimentelle autoimmune Enzephalomyelitis (EAE) kaum charakterisiert. Unsere Hypothese war die, dass bei MOG35-55-EAE in Mäusen, deren oligodendrozytäres FGFR2 entfernt wurde, EAE schwerer verläuft. Hierfür nutzten wir einen durch Tamoxifen induzierbaren PLP Cre vermittelten konditionalen FGFR2 Knockout (Fgfr2ind-/-). Es wurden keine phänotypischen Veränderungen bei den Fgfr2ind-/- Mäusen beobachtet. Die Fgfr2ind-/- Mäuse zeigten im Gegensatz zur Hypothese einen milderen EAE Krankheitsverlauf, weniger Immuninfiltration (T-Zellen, B-Zellen, Makrophagen/Mikroglia), eine geringere Demyelinisierung und besser erhaltene Axone. Weiterhin führte die Entfernung von FGFR2 in den Oligodendrozyten zu einer reduzierten Phosphorylierung von ERK und einer gesteigerten Expression von TrkB und Phosphorylierung von AKT. Die Anzahl der Oligodendrozyten und OPCs änderte sich weder bei den Fgfr2ind-/- Mäusen ohne EAE noch im EAE Experiment. Eine frühe Behandlung mit Glatiramerazetat milderte Symptome einer EAE bei den Fgfr2ind-/-Mäusen ab. Zusammengefasst zeigen unsere Ergebnisse, dass FGFR2 in Oligodendrozyten die Pathologie der MOG35-55-EAE durch eine verstärkte Immunantwort durch MEK / ERK, PI13 / AKT und TrkB Interaktionen und Signalwege negativ beeinflusst. Daher könnten FGFR2 und die nachgeschalteten Signalmediatoren mögliche molekulare Behandlungsziele bei immunologisch vermittelten Erkrankungen des ZNS sein.