Prognostische Relevanz der minimalen disseminierten Erkrankung bei Rezidiven ALK-positiver großzellig anaplastischer Lymphome im Kindes- und Jugendalter

Abstract

30 % der Kinder und Jugendlichen mit ALK-positivem großzellig anaplastischen Lymphom (ALCL) erleiden ein Rezidiv nach initialer Chemotherapie. Das ereignisfreie Überleben (EFS) nach Rezidiv beträgt 40 60 % mit so unterschiedlichen Rezidivtherapien wie Vinblastin-Monotherapie, autologer oder allogener Blutstammzelltransplantation. Als Prognosefaktor im Rezidiv wurde bisher der Zeitpunkt des Rezidivs etabliert. Der Nachweis von minimaler disseminierter Erkrankung (MDD) mittels PCR für NPM-ALK-Fusionstranskripte im Blut oder Knochenmark der Patienten stellt initial den stärksten Risikofaktor für einen Rückfall dar. In dieser Arbeit wird daher die prognostische Bedeutung der MDD zum Rezidivzeitpunkt für ALCL-Rezidivpatienten analysiert. Patienten und Methoden Um die prognostische Relevanz der MDD bei Rezidiven und Progressen ALK-positiver ALCL im Kindes- und Jugendalter zu überprüfen, wurden Daten von 52 ALCL-Patienten mit einem Rezidiv nach einheitlicher BFM-Chemotherapie aus einem Zeitraum von 15 Jahren untersucht. Der MDD-Status wurde zum Diagnosezeitpunkt und zum Zeitpunkt des Rückfalls erfasst. Zusätzlich wurden initialer CD3-Status, der histologische Subtyp des ALCL, der anti-ALK-Titer initial und bei Auftreten des ersten Rezidivs sowie der Zeitpunkt des ersten Rezidivs nach Ende der Ersttherapie und die durchgeführte Rezidivtherapie in die Auswertung einbezogen.Im Rezidiv waren 42 Patienten (81 %) MDD-positiv und 10 Patienten MDDnegativ (19 %). Das EFS war bei zum Rezidivzeitpunkt MDD-positiven Patienten tendenziell niedriger als bei MDD-negativen Patienten (40 ± 8 % vs. 70 ± 15 %; p = 0,088). Der Vergleich des Anteils MDD-positiver Patienten unter den Rezidivpatienten initial und im Rezidiv zeigte keinen Unterschied (81 % vs. 81 %; p = ns). 26 Patienten waren initial und im Rezidiv MDD-positiv, 3 initial und im Rezidiv negativ, 5 Patienten mit initial positivem MDD waren im Rezidiv MDD-negativ und 4 initial MDD-negative Patienten waren im Rezidiv MDD-positiv. Aufgrund des hohen Anteils an MDDPositivität im Rezidiv war die Analyse anderer Parameter unter den 10 MDD-negativen Patienten limitiert. Der CD3-Status war bei den MDD-positiven Patienten nicht mit dem EFS assoziiert (CD3-negativ: 42 ± 10 % vs. CD3-positiv: 38 ± 12 %, p = ns). Bei den MDD-negativen Patienten war der Unterschied knapp signifikant (CD3-negativ, n = 5: 100 % vs. CD3-positiv, n = 5: 40 ± 21 %, p = 0,049). Der histologische Subtyp zeigte bei MDD-positiven Patienten keine Korrelation mit dem EFS (common-Subtyp: 36 ± 11 % vs. non-common-Subtyp: 40 ± 11 %, p = ns), bei MDD-negativen Patienten war ein nicht signifikanter Unterschied erkennbar (common-Subtyp: 100 % vs. non-common-Subtyp: 63 ± 17 %, p = 0,35). Bei den MDD-positiven Patienten unterschied sich das EFS abhängig vom Rezidivzeitpunkt (Progress unter Ersttherapie: 30 ± 15 % vs. Rezidiv nach Ende der Erstbehandlung: 43 ± 8 %, p = 0,35), bei den MDDnegativen Patienten war ebenfalls trotz geringer Patientenzahl eine Tendenz für einen Unterschied bei einer Grenze von 12 Monate nach Diagnose zu verzeichnen: 7 Patienten mit Rezidiv < 12 Monate: 57 ± 19 % vs. 3 Patienten mit Rezidiv > 12 Monate: 100 %, p = 0,22). Der Einfluss der MDD im Rezidiv wurde innerhalb der Konsolidierungskohorten (autologe SZT und allogene SZT) untersucht. Unter den 16 Patienten, die eine autologe Blutstammzelltransplantation erhalten hatten, lag das EFS der 10 MDD-negativen Patienten tendenziell höher als das der 6 MDD-positiven Patienten (67 ± 19 % vs. 30 ± 15 %, p = 0,11). 26 der 28 allogen transplantierten Patienten waren im Rezidiv MDD-positiv, so dass der Einfluss der MDD nicht untersucht werden konnte.MDD-Status zum Rezidivzeitpunkt, initialer CD3-Status, histologischer Subtyp und Rezidivzeitpunkt stellen potentielle Risikofaktoren für das Überleben im Rezidiv dar. Patienten mit Nachweis von MDD im Rezidiv haben tendenziell ein geringeres EFS verglichen mit MDD-negativen Patienten. Der MDDStatus könnte unter Patienten mit Spätrezidiven die Identifizierung von Risikopatienten ermöglichen. Die limitierte Fallzahl erlaubt jedoch bei unterschiedlichen Konsolidierungsansätzen keine signifikanten Ergebnisse. Basierend auf den hier präsentierten Ergebnissen erfolgen nun Untersuchungen in multinationalen Kohorten, um signifikante Prognosefaktoren zur Therapiestratifizierung von Patienten mit einem ALCL-Rezidiv zu identifizieren. 30 % of children and adolescents with ALK-positive anaplastic large cell lymphoma (ALCL) suffer a relapse after initial chemotherapy. Event-free survival (EFS) after relapse reaches 40 60 % with relapse therapies as different as vinblastine monotherapy, autologous or allogeneic blood stem cell transplantation. The time point of relapse could be established as risk factor in relapse. Detection of minimal disseminated disease (MDD) as determined by PCR for NPM-ALK fusion transcripts in blood or bone marrow is the strongest independent prognostic factor for patients with ALCL at initial diagnosis. In this analysis, the prognostic relevance of MDD in relapsed patients has been investigated. Patients and Methods To determine the prognostic relevance of MDD in relapsed pediatric ALCL patients, data of 52 patients with a first relapse of an ALCL after identical BFM-type chemotherapy obtained over a 15 year period have been reviewed. The MDD status was recorded at the time of relapse as well as the first diagnosis of ALCL. Other potentially important prognostic factors such as initial CD3 status, histological subtype of ALCL, initial anti-ALK-titer and at relapse, the time point of relapse and the relapse therapy have been included in this analysis. At relapse 42 ALCL patients (81 %) were MDD-positive and 10 patients MDDnegative (19 %). The EFS for MDD-positive patients at relapse was lower than for MDD-negative patients (40 ± 8 % vs. 70 ± 15 %; p = 0.088). There was no difference in the proportion of relapse-patients being MDD-positive initially and at relapse (81 % vs. 81 %; p = ns). 26 relapse patients were positive both initially and at relapse, 3 patients were negative at both occasions, 5 patients changed from MDD-positivity to MDDnegativity at relapse and 4 initially MDD-negative patients were positive at relapse. Due to the high percentage of patients with MDD-positivity at relapse, the analysis of other parameters among the 10 MDD-negative patients was limited. The CD3 status was not associated with EFS among MDD-positive patients (CD3-negative: 42 ± 10 % vs. CD3-positive: 38 ± 12 %, p = ns). Among MDD-negative relapse patients the difference was curtly significant (CD3-negative: 100 % vs. CD3-positive: 40 ± 22 %; p = 0.049). The histologic subtype did not correlate with EFS in MDD-positive relapse patients (common subtype: 36 ± 11 % vs. non-common-subtype: 40 ± 11 %, p = ns), while a tendency towards a lower EFS of patients with a non-common subtype was observed among MDD-negative patients (common-subtype: 100 % vs. non-common-subtype: 63 ± 17 %; p = 0.35). Among MDD-positive patients the EFS differed according to the time-point of relapse (progression during first line treatment: 30 ± 15 % vs. relapse after first line treatment: 43 ± 8 %, p = 0.35). A non-significant difference was obtained among MDD-negative patients as well, when a cut-off of 12 months after initial diagnosis was applied (7 patients with relapse < 12 months: 57 ± 19 % vs. 3 patients with later relapse: 100 %, p = 0.22). The possible influence of MDD in relapse was further analyzed within the consolidation cohorts of patients who received an autologous SCT and an allogeneic SCT. Among the 16 patients consolidated by an autologous SCT, the EFS of the 10 MDD-negative patients (67 ± 19 %) was higher than the EFS of the 6 MDD-positive patients (30 ± 15 %), although again not significantly (p = 0.11). The MDD-positivity of 26 of the 28 patients consolidated by allogeneic SCT precluded further analysis.The MDD-status at relapse, initial CD3-status, histologic subtype and time-point of relapse are potential risk factors for EFS of relapsed ALCL-patients. Patients with positive MDD have a tendency towards lower EFS compared to MDDnegative patients in the cohort. The MDD-status among patients with a late relapse might allow the identification of higher risk patients. The limited number of patients and different consolidations does not allow for a definitive analysis of the influence of MDD at relapse. Based on these analyses further investigations in a multinational cohort with a larger number of patients are performed to identify significant prognostic factors which may allow for treatment stratification in relapsed ALCL patients.