Einfluss des BMPR2-Mutations-Status auf den klinischen Verlauf bei Patienten mit pulmonal-(arterieller) Hypertonie

Abstract

In den letzten Jahren wurden umfassende Studien zur Prävalenz von genetischen Veränderungen bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie durchgeführt. Hierbei zeigte sich, dass eine Vielzahl der Betroffenen unter einer Mutation im BMPR2-Gen leidet. Das Ergebnis dieser Arbeit, dass bei 55% der untersuchten Patienten eine Genmutation im BMPR2-Gen vorlag, verdeutlicht noch einmal, dass das Verständnis der Erkrankung eng mit der Genetik verknüpft ist und eine weiterführende Erforschung die spezifische Therapieplanung revolutionieren könnte. In der hier vorliegenden Arbeit sollte deshalb untersucht werden, ob das klinische Outcome der Träger schlechter ist als das der Nicht-Träger und ob Träger früher oder schwerer erkranken, sowie ob sich aus der Analyse des Genmaterials ein Hinweis auf einen therapeutischen Nutzen ergibt. Aus diesen Überlegungen heraus konnten zwischen Januar 1996 und Juli 2007 80 Patienten untersucht werden. Die anthropometrischen Daten des Studienkollektivs waren hierbei mit den Kollektiven anderer Studien vergleichbar. Zusätzlich wurden klinische Tests wie der 6-Minuten-Gehtest, die Einordnung in die NYHA-Klassifikation, das Alter bei Diagnosestellung und hämodynamische Parameter der Rechtsherzkatheteruntersuchung, sowie die verwendete medikamentöse Therapie mit in die Auswertung einbezogen, ebenso wie eine klinische Verschlechterung im Beobachtungszeitraum, beziehungsweise das Eintreten von Todesfällen in der Kohorte. Das Alter bei Diagnosestellung bei den Trägern lag wie erwartet unter dem Ergebnis der Nicht-Trägern. Die Ergebnisse der NYHA-Klassifikation überraschten, da dort die Träger mit einer durchschnittlichen NYHA-Klassifikation von II/III (n= 35), einen signifikant (P= 0,05) besseren funktionellen Status aufwiesen als die Nicht-Träger (durchschnittliches NYHA-Stadium: III/IV, n= 31). Ebenso konnten die Träger im 6-MW ein besseres Ergebnis erzielen als die Nicht-Träger. Bei der Bestimmung des BNP-Wertes konnte ebenfalls gezeigt werden, dass die Mutationsträger einen niedrigeren Wert erreichten als die Nicht-Mutationsträger (P= 0,06). Dieses Ergebnis überraschte, da laut Studienlage ein erhöhter BNP-Wert mit einer höheren Mortalität und schwereren Erkrankung einhergehen, was in weiteren Studien eher den Mutationsträgern zugeordnet werden konnte. Aus den Daten der Rechtsherzuntersuchungen und der Auswertung der laborchemischen Parameter Natrium, Hämoglobin, Kreatinin und Harnsäure konnte kein signifikanter Unterschied zwischen Trägern und Nicht-Trägern gefunden werden. Die vorbeschriebenen signifikant höheren hämodynamischen Einschränkungen der Träger ließen sich abschließend in dieser Studie nicht bestätigen. Zur Frage, ob Träger mehr von einer spezifischen Therapie profitieren, wurde die Veränderung der Gehstrecke im 6-MW als Messgröße herangezogen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die Träger mehr von einer spezifischen Therapie mit PDE5-Inhibitoren (P= 0,35), jedoch kaum von einer Therapie mit Prostazyklin-Analoga (P= 0,95) und einer Therapie mit Endothelin-Rezeptor-Antagonisten (P= 0,79) profitieren. Signifikante Verbesserungen ergaben sich nicht, dennoch sollte dieser Aspekt in weiteren Studien aufgegriffen und weiter untersucht werden, da unter einer spezifischen, suffizienten Therapie das Outcome deutlich verbessert und die Mortalität gesenkt werden könnte. In Bezug auf das klinische Outcome der Gesamtstudienpopulation zeigte sich, dass von den 70 vollständigen Patientendatensätzen 54 Patienten noch am Leben waren (= 68%) und 17 Patienten verstorben sind (= 21%). Somit lag die Mortalität in Gießen leicht unter der in Vergleichsstudien. Insgesamt erfuhren 79% der Studienpopulation eine Verschlechterung. Darunter befanden sich 35 Träger und 27 Nicht-Träger. Die mittlere Überlebenszeit bei den Trägern lag über der der Nicht-Träger. Somit starben die Nicht-Träger früher als die Träger. Wir schließen aus den hier präsentierten Daten, dass eine Mutation im BMPR2-Gen nicht mit einem schlechteren Outcome oder einer erhöhten Mortalität einhergeht und sich die Bestimmung von Mutationen im BMPR2-Gen nicht als prognostischer Faktor in Bezug auf den Krankheitsverlauf und die Lebenserwartung eignet. Es ist jedoch zu erwägen, ob eine spezifische Therapie mit PDE5-Inhibitoren bei Patienten mit einer Mutation im BMPR2-Gen einen Einfluss auf die mittlere Überlebenszeit und die Mortalitätsrate hat, was zu einer Verbesserung dieser Parameter und damit einer Verschiebung zu Gunsten der Träger zur Folge hat. Diese Annahme wird in weiteren Studien überprüft werden müssen, um eine abschließende Aussage hierüber treffen zu können. Unter Miteinbeziehung des niedrigeren Alters bei Diagnosestellung der Mutationsträger stellt dieses Ergebnis eine diagnostisch und therapeutisch wertvolle Erkenntnis dar, welche in der klinischen Routine eine bessere Beurteilung des individuellen Verlaufs der Patienten mit pulmonaler Hypertonie ermöglichen könnten.